白血病真菌感染患者藥學監護

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血液系統惡性腫瘤的發病率正在逐年上升，隨著血液病大劑量化療等治療手段的普遍應用，許多血液病的療效得到明顯提高。由于疾病本身導致體內白細胞的質和量發生變化，以及大劑量化療引起的粒細胞缺乏，常常繼發侵襲性真菌感染，成為此類患者病情加重甚至死亡的主要原因之一[1]。及時判斷危險因素，結合患者病情合理選用抗真菌藥物治療，對于延長患者的生存期至關重要。本文通過對1例白血病合并侵襲性肺部真菌感染患者的藥學監護，從抗真菌治療方案制訂、化療方案和抗真菌藥物不良反應監護等方面入手，探討臨床藥師在血液系統惡性腫瘤患者的藥學監護切入點。

1病例概況

患者，男，48歲，因確診急性淋巴細胞白血病2個月于2011年8月21日入院化療。患者3個月前無明顯誘因出現頭暈、乏力、高熱，診斷為：急性淋巴細胞白血病（B細胞型）。2011年6月5日開始予VILP方案誘導化療，化療過程中出現骨髓抑制、肺部真菌感染、肺炎克雷伯氏菌敗血癥等，患者嚴重中性粒細胞減少持續1月余，予粒細胞集落刺激因子升白細胞，加用伏立康唑、美羅培南、替考拉寧控制感染，上述并發癥好轉。2011年7月18日開始予Hyper-CVAD-B方案化療，輔以護心、護肝、護胃、止吐等支持治療。出院后因咳嗽、咳痰，予伏立康唑抗菌治療效果不佳，更換為兩性霉素B注射劑抗真菌治療，8月13日復查CT示：雙下肺感染病灶加重，雙側胸腔積液增多。改兩性霉素B注射劑為卡泊芬凈抗真菌處理，患者癥狀改善。8月22日骨髓細胞學檢查回報：骨髓增生活躍（+），原幼稚淋巴細胞占57%。入院體格檢查示：T36.0℃，P78次•min-1，R18次•min-1，BP122/75mmHg（1mmHg=0.133kPa）。雙肺呼吸音粗，未及明顯啰音。心音有力。腹軟，肝、脾捫及欠滿意。雙下肢無浮腫。血常規示：PLT207×109•L-1，HGB93g•L-1，RBC3.31×1012•L-1，Neu1.22×109•L-1，WBC2.12×109•L-1。血生化：ALT20IU•L-1，AST20IU•L-1，Cr95μmol•L-1，BUN4.8mmol•L-1。C反應蛋白1.1mg•L-1。入院診斷為：1）急性淋巴細胞性白血病（B細胞型）；2）侵襲性肺部真菌感染。

2主要治療經過和藥學監護

患者于8月23日行Hyper-CVAD-A方案（環磷酰胺1.0g第1~3天，長春地辛4mg第1、8天，吡柔比星70mg第4天，地塞米松40mg第1~4天,第8~11天）化療。8月25日肺部CT示：右肺上葉尖段及下葉炎癥；右肺下葉背段、左肺上葉舌段炎癥基本同前；左肺下葉炎癥范圍較前擴大；心包積液較前明顯增多；雙側胸腔少量積液基本同前。8月26日給予米卡芬凈150mg聯合兩性霉素B從第1天10mg，第2天25mg至第3天50mg維持治療。9月5日血常規示：WBC0.62×109•L-1，Neu0.04×109•L-1，HGB81g•L-1，PLT46×109•L-1；肝腎功能：ALT121IU•L-1，Cr155μmol•L-1，BUN10.1mmol•L-1，K+2.86mmol•L-1。給予升白、補鉀、護肝等對癥治療。9月6日復查肺部CT回報：雙肺炎癥較前明顯吸收；心包積液較前減少；雙側胸腔少量積液吸收。患者一般情況好轉，出院。

2.1藥學監護點1：抗真菌治療方案的制訂該患者已經行VILP方案和Hyper-CVAD-B方案化療，但是復查骨髓細胞學結果發現患者經化療后仍未緩解，考慮為難治性急性淋巴細胞白血病。本次入院化療后第3天肺部CT發現肺部真菌感染無改善，左下肺葉炎癥范圍較前擴大，因此患者的抗真菌治療難度較大。該患者存在眾多高危因素包括：血液惡性腫瘤；既往嚴重的中性粒細胞減少時間持續1月余；本次化療為Hyper-CVAD-A方案，化療強度大；患者曾接受廣譜抗菌藥物美羅培南、替考拉寧控制感染；患者存在肺部侵襲性真菌感染，化療可致感染加重；化療方案中含有地塞米松40mg，且使用時間長達8d。該患者的生存率受以上眾多高危因素的影響，聯合使用抗真菌藥物治療非常必要。歐洲白血病感染會議的《Europeanguidelinesforantifungalmanagementinleukemiaandhematopoieticstemcelltransplantrecipients:theECIL3--2009update》（以下簡稱ECIL2009）推薦聯合抗真菌方案用于侵襲性曲霉菌感染的補救治療，其中推薦藥物有卡泊芬凈+兩性霉素B或卡泊芬凈+伏立康唑[2]。患者既往曾使用伏立康唑作為初始治療，第二次化療時繼續使用伏立康唑無效，提示對伏立康唑耐藥。根據《Treatmentofaspergillosis:clinicalpracticeguidelinesoftheinfectiousdiseasessocietyofAmerica2008》（以下簡稱《曲霉菌IDSA指南》），對在唑類藥物預防或抑制治療過程中出現突破性侵襲性曲霉菌病時，應換用另一類藥物[3]。因此，臨床藥師推薦使用兩性霉素B注射劑聯合米卡芬凈進行抗真菌治療。

2.2藥學監護點2：Hyper-CVAD-A方案的藥學監護患者目前的各項體征和檢查結果顯示不存在化療禁忌，應給予更加積極的抗癌治療，以爭取最大程度地提高患者治愈的希望。Hyper-CVAD-A方案作為治療失敗的難治性急性淋巴細胞白血病的補救治療，5年持續緩解率為38%[4]。同時，該方案為強力的化療方案，在本例患者的藥學監護中應注意：（1）Hyper-CVAD-A方案引起的最主要的不良反應為骨髓抑制，表現為以粒細胞和（或）血小板減少為主的全血細胞減少，出現的中位時間為8~13d，在其后的6~10d恢復，該患者既往出現粒細胞缺乏持續期長，因此，出現骨髓抑制的風險非常高，應密切關注血常規和體溫；（2）該化療方案常引起胃腸道反應，主要為惡性嘔吐，化療前應常規使用止吐藥物如5-HT3受體阻斷劑；（3）該化療方案強度大，可引起腫瘤細胞短時間大量崩解，引起尿酸過高，因此化療期間應定期檢查尿酸含量，詢問患者尿液顏色和是否有腰痛癥狀，給予患者口服碳酸氫鈉片和別嘌醇片以堿化尿液，促進尿酸排出；（4）患者使用大劑量腎上腺皮質激素治療，需要關注可能引起的類固醇性糖尿病，需動態監測血糖水平，如果出現血糖升高應首選胰島素注射治療。

2.3藥學監護點3：抗真菌藥物的不良反應監測

患者使用兩性霉素治療期間定期監測血、尿常規，肝、腎功能，血鉀、心電圖等，如血尿素氮或血肌酐明顯升高時，則需減量或暫停治療，直至腎功能恢復。米卡芬凈治療期間可能出現肝功能異常或黃疸，血常規可見AST、ALT、LDH上升等。應通過定期檢查等進行嚴密監測，如果觀察到此類異常必須采取適當措施。

2.4藥學監護點4：患者用藥教育

Hyper-CVAD-A方案化療常出現自發性出血傾向，囑患者密切觀察有無皮膚黏膜出血、血尿或黑便的情況；使用軟毛牙刷刷牙，以避免牙齦受損出血。化療期間，指導患者進食清淡、刺激性低的食物，少量多餐。鼓勵患者每日飲水量3000mL以上進行水化，促進尿酸排出。在控制感染方面，向患者交代保持周圍環境的潔凈，注重清潔衛生，經常漱口，防止感染；植物及鮮花可能引起或加重患者真菌感染，不允許帶入病房內；另外，需避免過多人員接觸。

3討論

本例患者發病時白細胞高于10×109•L-1，年齡大于35歲，綜合以上其他危險因素，屬高危組白血病人，真菌感染如未能得到有效控制則可能增加死亡風險。血液腫瘤患者的侵襲性真菌感染以曲霉菌最為多見（33%~69%），其次是念珠菌感染（13.5%~44%）[5-6]。ECIL2009和《曲霉菌IDSA指南》等相關指南提出，對于難治性血液病患者或經起始抗真菌治療失敗的患者，聯合使用抗真菌藥物不失為一種治療選擇。棘白菌素類聯合唑類或兩性霉素B為經典的聯合治療方案[7-8]。患者前期化療使用伏立康唑產生耐藥，根據《曲霉菌IDSA指南》，不應再次使用唑類抗真菌藥物。臨床藥師結合指南和患者病情，參與該患者抗真菌治療方案的制訂以及藥學監護，使患者的感染癥狀得到了有效控制，在保證患者用藥有效和安全上發揮了積極作用。