紅白血病分析研究論文

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【摘要】為了研究紅白血病是否為急性髓細(xì)胞白血病一個(gè)獨(dú)立亞型，從臨床實(shí)驗(yàn)及病程進(jìn)展方面對(duì)21例紅白血病患者進(jìn)行了分析。結(jié)果顯示，診斷時(shí)患者合并白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少者分別為42.9%、81%、81%。外周血分類顯示85.7%患者有幼稚粒細(xì)胞和幼稚單核細(xì)胞，52.4%患者有幼稚紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞；骨髓涂片顯示骨髓增生活躍或明顯活躍；紅系細(xì)胞占58.3±8.0%，原始粒細(xì)胞占NEC58.0±18.4%；66.7%患者有病態(tài)造血，與典型AML不同。在病程中52.4%患者發(fā)生疾病轉(zhuǎn)型，轉(zhuǎn)為RAEB/RAEBT和AMLM2，19例在確診M6后接受化療，11例有效（57.9%），其中CR10例、PR1例，CR中位維持6個(gè)月、PR2個(gè)月，但CR患者絕大多數(shù)伴有骨髓病態(tài)造血，外周血細(xì)胞減少。中數(shù)生存期在初診M6和MDS轉(zhuǎn)化為M6組分別為13.0±13.3和2.3±1.3月。結(jié)論：臨床診斷急性紅白血病與典型AML有許多差異，可能大部分是以紅系過(guò)度增生為表現(xiàn)的MDSRAEB和RAEBT型。

【關(guān)鍵詞】紅白血病；急性髓性白血病；骨髓增生異常綜合癥

Erythroleukemia——ASubtypeofMyelodysplasticSyndrome？

AbstractInordertostudywhethererythroleukemiawasreallyasubtypeofacuteleukemia,theclinicallaboratorycharacteristicsanddevelopmentofdiseasein21casesoferythroleukemiawereanalyzed.Theresultsindicatedthatthepercentageofpatientswithleucocytopenia,anemiaandthrombocytopeniawere42.9%,81%and81%respectivelyatthetimeofdiagnosis.Thesewere85.7%ofpatientswithmyelocytesandpremonocyte,52.4%ofpatientswitherythroblastintheirbloodsmearrespectively.Allofthebonemarrowshowedactiveorsignificantlyactiveproliferation.Themedianpercentageoferythrolineage,myeloblastofNECanddisplasiawere(58.3±8.0)%,(58.0±18.4)%and66.7%respectively,thatisdifferentfromtypicalAML.52.4%ofM6patientstransferredtoRAEB/RAEBTandAMLM2subtypeinthediseaseprogression.11/19cases(57.4%)achievedremission(CR10;PR1)afterchemotherapy.Themedianremissionlengthwere6monthsforCRpatientsand2monthsforPRpatients,butmostofCRpatientsdisplayedobviousdisplasiaofbonemarrowandcytopeniaofbloodintheperiodofCR.ThemediansurvivallengthofM6andMDS→M6fromtimeofdiagnosiswere13.0±13.2and2.3±1.3monthsrespectively.ItisconcludedthattherearedifferencesbetweenM6andtypicalAML.MostofM6patientswouldratherbeclassifiedMDSRAEBandRAEBtwithoverhyperplasiaoferythronlineagethanasubtypeofAML.

Keywordserythroleukemia;acutemyeloidleukemia;myelodysplasticsyndrome

1917年，DiGuglielmo首先提出“紅白血病（erythroleukemia）”。1926年主要由骨髓紅系異常增生導(dǎo)致的疾病被命名為“DiGuglielmo病”［1］。20世紀(jì)60年代，Dameshek醫(yī)生將其演變過(guò)程分為三個(gè)階段：?jiǎn)渭兗t系增生期、紅系粒系混合增生期和單純粒系增生期［2，3］。

目前，紅白血病（M6）的診斷標(biāo)準(zhǔn)源于1984年FAB白血病分類：骨髓紅系幼稚細(xì)胞占全部有核細(xì)胞的比例>50％，原始粒細(xì)胞占非紅系有核細(xì)胞（NEC）計(jì)數(shù)的比例>30％。

但是臨床醫(yī)生常常發(fā)現(xiàn)許多M6患者缺乏獨(dú)立的診斷特點(diǎn)，常易與骨髓異常增生綜合征（MDS）相混淆。為了進(jìn)一步探討M6與其它骨髓增殖性疾病、特別是MDS之間的關(guān)系，我們對(duì)近10年我院和北京大學(xué)人民醫(yī)院的部分M6患者進(jìn)行了回顧性臨床分析。

材料和方法

病例選擇

選擇1984年到2004年北京協(xié)和醫(yī)院、北京大學(xué)人民醫(yī)院診斷的部分紅白血病21例。這些病例符合1984年FABAMLM6和WHOAMLM6a診斷標(biāo)準(zhǔn)。16例初診為M6；另5例在MDS疾病演變過(guò)程中達(dá)到了M6的標(biāo)準(zhǔn)（MDS→M6）。

觀察項(xiàng)目

臨床特點(diǎn)性別、發(fā)病年齡、確診M6前時(shí)間和癥狀及體征等。

化驗(yàn)檢查血常規(guī)指標(biāo)、外周血分類、骨髓涂片。

中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志JExpHematol2007;15(2)紅白血病——骨髓增生異常綜合征的一種亞型？治療反應(yīng)化療分：①常規(guī)劑量組：AraC＞75mg/（m2·d）或高三尖杉酯堿HHT≥1.5mg/（m2·d）或VP16≥75mg/（m2·d），含柔紅霉素（DNR）的方案均為≥35mg/（m2·d）；②小劑量組：HHT≤1mg/（m2·d）或AraC≤75mg/（m2·d）或口服化療藥等。如果某一劑量的化療周期數(shù)量占化療周期總數(shù)的一半以上，則整體治療方案歸入該劑量組進(jìn)行分析。分析初診M6和MDS→M6患者化療有效率和生存期。

初診M6與MDS→M6生存期比較將2組患者確診至死亡生存期進(jìn)行比較。

細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫分型部分患者在確診時(shí)做骨髓染色體和免疫分型檢查。

疾病類型的轉(zhuǎn)變對(duì)患者確診時(shí)、化療后骨髓功能恢復(fù)后、緩解期和疾病復(fù)發(fā)后均做骨髓檢查，判定疾病類型、觀察同一例患者病程中疾病類型變化。

緩解判斷標(biāo)準(zhǔn)

化療療效判定依據(jù)1987年11月全國(guó)白血病化學(xué)治療蘇州討論會(huì)制訂的標(biāo)準(zhǔn)完全緩解（CR）：骨髓原粒≤5％，原紅及幼紅比例基本正常；部分緩解（PR）：骨髓原始粒細(xì)胞＞5％、≤20％。如果1個(gè)病例既有CR，又有PR，則按照CR計(jì)算緩解期。

骨髓病態(tài)造血的判定

采用1982年［3］FAB工作組對(duì)MDS病態(tài)造血的描述，即粒系、紅系異常形態(tài)的細(xì)胞超過(guò)本系全部細(xì)胞的10％、巨核系有50％以上異常確定為病態(tài)造血，骨髓各系病態(tài)造血的形態(tài)異常具體描述如下：

粒系巨大粒細(xì)胞、原粒聚集成簇；細(xì)胞核異常包括Pelger畸形、核分葉過(guò)多、雙核、染色質(zhì)凝集、核漿發(fā)育失衡等；細(xì)胞漿異常包括胞漿著色不均、突起形成偽足、顆粒減少甚至無(wú)顆粒、黃色樣顆粒、Auer小體。

紅系巨大紅細(xì)胞、紅細(xì)胞大小不等；細(xì)胞核異常包括巨幼樣變、多核、花瓣樣核、碎裂核、核間橋現(xiàn)象；細(xì)胞漿異常包括胞漿空泡、HJ小體、Cabet環(huán)、點(diǎn)彩紅細(xì)胞；淚滴形；靶形等異常形態(tài)的紅細(xì)胞；

巨核系

淋巴樣小巨核細(xì)胞，多分葉巨核細(xì)胞。

紅系過(guò)度增生的判定

紅系總數(shù)占骨髓全部有核細(xì)胞的比例＞50％。

統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。率和構(gòu)成比的比較采用Fisherχ2檢驗(yàn)。生存期等數(shù)值型變量采用雙樣本等方差或異方差t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。先經(jīng)過(guò)SPSS10.0做PP圖，明確為正態(tài)分布后，再用F檢驗(yàn)確定樣本是否具備方差齊性，生存期、發(fā)病年齡等項(xiàng)目計(jì)算平均值±標(biāo)準(zhǔn)差。KaplanMeier法分析單因素的累積生存曲線。

結(jié)果

患者情況

年齡構(gòu)成、性別比例和病史初診M6組共16例，其中男性10例，女性6例；MDS→M6組共5例，其中男性3例、女性2例。兩組患者的平均發(fā)病年齡和范圍（歲）分別為48.6±13.1（24-72）和40.2±21.1（17-70），自有癥狀至確診M6前時(shí)間（月）兩組分別為3.6±6.2（0.5，26）和75.1±160.4（0.5，362）。僅有1例女性患者（初診M6組）有放射線接觸史10年，其余無(wú)特殊暴露史。

癥狀和體征主要癥狀為貧血所致的心悸、乏力、氣短，初診M6組的發(fā)生率為81.3％（13/16），MDS→M6組的發(fā)生率為80%（4/5）。10例患者有出血（初診M6組7例，MDS→M6組3例），其中8例有皮膚、黏膜出血，3例女性患者有月經(jīng)增多，1例為消化道出血。肝脾/淋巴結(jié)腫大的9例全部為初診M6患者，其中3例為肝脾同時(shí)腫大，肝脾腫大的最大程度分別為肋下3cm和6cm。

確診M6時(shí)血常規(guī)、外周血分類和骨髓涂片

血常規(guī)指標(biāo)M6確診時(shí)外周血白細(xì)胞、血紅蛋白和血小板檢驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。

確診M6時(shí)外周血分類結(jié)果列于表2。①16例M6患者中有1例無(wú)診斷時(shí)的外周血分類記數(shù)，15份報(bào)告中僅1例正常，其余14例中7例出現(xiàn)有核紅細(xì)胞和（或）中晚紅細(xì)胞。②5例MDS→M6患者的外周血分類中有1例正常，其余4例中有3例出現(xiàn)原始粒細(xì)胞，比例分別為7％、2％和1％；無(wú)原始粒細(xì)胞的1例外周血分類中見(jiàn)到27％的單核細(xì)胞。兩組患者均未發(fā)現(xiàn)血小板形態(tài)異常。

診斷時(shí)骨髓涂片①骨髓增生程度：21例中增生活躍8例，明顯活躍12例，極度活躍1例。②粒系：初診時(shí)本組患者骨髓原粒占全部有核細(xì)胞數(shù)10%-19%者6例；20%-29%者8例；≥30%者7例。初診M6組和MDS→M6組骨髓NEC原粒計(jì)數(shù)分別為64.6±15.7和37.2±8.1，二組之間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.001）。從表2可以發(fā)現(xiàn)，診斷M6時(shí)21例中有10例的骨髓涂片中早幼粒細(xì)胞中晚粒細(xì)胞超過(guò)全部粒系比例的30%以上，其中占30%-40%有8例，40%-50%有1例，>50%1例。此結(jié)果提示部分紅白血病患者骨髓粒系沒(méi)有明顯的分化受抑，原粒異常增生沒(méi)有占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)；。③紅系：初診M6組和MDS→M6組紅系占全部有核細(xì)胞分別為59.0±7.9和54.4±1.7。④骨髓病態(tài)造血：結(jié)果見(jiàn)表3。

治療反應(yīng)

小劑量化療與常規(guī)劑量化療的療效比較根據(jù)確診M6之后是否進(jìn)行化療，將21例患者分為化療組（19例）與非化療組（2例）。化療組有效率為57.9%（11/19）。按照化療強(qiáng)度的不同，將化療組分為小劑量組和常規(guī)劑量組。小劑量組6例，常規(guī)劑量組13例。兩組有效率（CR＋PR）分別為33.3％和69.2％（P＞0.05）；兩組平均生存期（月）分別為14.5±13.2（2，33）和14.8±18.7（1，59）。初診M6組15例化療，MDS→M6組4例化療，兩組有效率分別為60％和25％；因第21號(hào)患者（MDS→M6）行異基因骨髓移植后獲得長(zhǎng)期無(wú)病生存，故不計(jì)算生存期。兩組平均生存期分別為12.3±13.5（1，50）月和7.8±10.2（2，23）月，P均＞0.05。

化療有效組的血液學(xué)指標(biāo)有效組共11例，有效率57.9％。其中小劑量組2例，均達(dá)CR；常規(guī)劑量組9例，8例CR，1例PR。CR中位維持時(shí)間6個(gè)月，PR維持時(shí)間2個(gè)月。11例患者化療后，雖然骨髓原粒細(xì)胞≤5％，但血常規(guī)指標(biāo)、外周血分類和骨髓涂片仍存在異常：①除了做異基因骨髓移植的1例之外，血常規(guī)指標(biāo)無(wú)一例達(dá)到完全正常，仍存在不同程度的白細(xì)胞、血色素和血小板減低；②7例MCV均＞90fl；③外周血分類仍存在幼稚粒細(xì)胞、幼稚紅細(xì)胞，單核細(xì)胞比例增高的現(xiàn)象比最初診斷時(shí)明顯（確診M6時(shí)外周血分類1例有1％的幼稚單核細(xì)胞，1例單核細(xì)胞超過(guò)7％）；④均存在骨髓病態(tài)造血。

化療無(wú)效組的血液學(xué)指標(biāo)無(wú)效組8例，除了1例在化療過(guò)程中死亡之外，其余7例在化療后，雖然骨髓原粒比例沒(méi)有達(dá)到緩解標(biāo)準(zhǔn)，但紅系比例均已經(jīng)下降到50％以下。這時(shí)的骨髓象已經(jīng)不符合M6診斷標(biāo)準(zhǔn)。

生存期分析

初診M6組中位生存期6.5個(gè)月；MDS→M6組中的1例患者做異基因骨髓移植，至今生存60個(gè)月，其余4例的中位生存期為3個(gè)月；將這4例MDS→M6組與初診M6組患者的生存期進(jìn)行等方差雙樣本t檢驗(yàn)，P＞0.05。

細(xì)胞遺傳學(xué)和免疫分型

骨髓染色體檢查共3例，均未見(jiàn)異常。免疫分型共6例，結(jié)果是5例CD13、CD33高表達(dá)，4例糖蛋白A（GPA）高表達(dá)（均為初診M6組）；3例同時(shí)存在CD13、CD33和GPA高表達(dá)。

病程中疾病類型轉(zhuǎn)變

判斷疾病類型須在化療后骨髓功能恢復(fù)、緩解期或復(fù)發(fā)后未化療前進(jìn)行。本組11例發(fā)生疾病類型轉(zhuǎn)變（52.4％），涉及的疾病類型主要是M2和RAEB/RAEBT。3例化療緩解后“復(fù)發(fā)”者無(wú)1例以原先的M6復(fù)發(fā)（2例M2、1例RAEBT）。M6轉(zhuǎn)化為MDS并再由MDS轉(zhuǎn)化為M6時(shí)，后一階段M6的維持時(shí)間為半個(gè)月-3個(gè)月。

初診M6組病例1號(hào)患者CR維持21個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)镸2；2號(hào)患者CR維持3個(gè)月后PR維持6個(gè)月，之后轉(zhuǎn)變?yōu)镽AEBT，5個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)镸2；3號(hào)患者CR維持3個(gè)月后轉(zhuǎn)變?yōu)镸2；12號(hào)患者初診為M6，1個(gè)療程化療后轉(zhuǎn)化為M2，2個(gè)療程化療后又轉(zhuǎn)變回M6；13號(hào)患者化療2個(gè)程后轉(zhuǎn)變?yōu)镸2；16號(hào)患者診斷M6后2個(gè)月轉(zhuǎn)為RAEBT，給予IFN治療2個(gè)月后又轉(zhuǎn)回M6。

MDS轉(zhuǎn)為M6組病例17號(hào)患者化療過(guò)程中始終未達(dá)緩解，最終轉(zhuǎn)為M2；18號(hào)患者初診RAEB，5個(gè)月后轉(zhuǎn)為RAEBT，1個(gè)療程化療后轉(zhuǎn)為M2，1星期后重復(fù)骨穿提示轉(zhuǎn)回RAEBT，2個(gè)療程化療后又轉(zhuǎn)為M6，最終轉(zhuǎn)變?yōu)镸2；19號(hào)患者初診RAEBT，1個(gè)療程化療后轉(zhuǎn)為M6，2個(gè)療程化療后轉(zhuǎn)為M2；20號(hào)患者初診RAEBT，1個(gè)療程小劑量化療后轉(zhuǎn)為M6；21號(hào)患者初診RAEB，此時(shí)有紅系過(guò)度增生（57.5％），口服康力龍和迪維，約1.5月后骨穿顯示轉(zhuǎn)變?yōu)镸6，之后患者行異基因骨髓移植，存活至今。

討論

紅白血病與MDS易于混淆，早被臨床醫(yī)生所熟知，因而不斷有人試圖明確區(qū)分這2種疾病。FAB和WHO分型中均以原粒細(xì)胞比例多少作為區(qū)分兩者的主要指標(biāo)［1-5］。雖然據(jù)此制定了兩者診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是在臨床中，很多患者血象和骨髓象在相當(dāng)時(shí)間內(nèi)徘徊FAB和WHO指標(biāo)附近或游走于MDS和M6a兩個(gè)疾病之間，使臨床醫(yī)生對(duì)兩者鑒別診斷存在疑問(wèn)。國(guó)外KowalVein等［6］為了鑒別提出了M6和MDS的鑒別要點(diǎn)，以原始紅細(xì)胞≥30％的紅系細(xì)胞和原始粒細(xì)胞≥30％非紅系細(xì)胞作為2個(gè)指標(biāo)，符合其一者為紅白血病M6，二者均低于上述指標(biāo)者診斷為MDS。但原紅細(xì)胞形態(tài)學(xué)鑒定困難，常有原始粒細(xì)胞和原始紅細(xì)胞形態(tài)表現(xiàn)近似，難于區(qū)分。本組患者無(wú)1例原始紅細(xì)胞≥30％，即使這樣，也無(wú)法區(qū)分骨髓紅系細(xì)胞≥50％。原始粒細(xì)胞在非紅系細(xì)胞30%附近徘徊和游走的這類患者，常給臨床醫(yī)生治療帶來(lái)困惑。長(zhǎng)期以來(lái)，急性白血病治療以標(biāo)準(zhǔn)劑量化療方案為主，而對(duì)于M6a亦采取同樣治療，但治療死亡率高，生存期短。因而若能鑒別及認(rèn)識(shí)這二種疾病的異同，將對(duì)臨床治療有所幫助。

紅白血病在FAB急性髓細(xì)胞白血病分型中被分為M6亞型，而在WHO分型中被分為不能分類的AML亞型中，綜觀這2個(gè)權(quán)威分類中除紅白血病外的其他白血病均具有起病急，大多具有明顯髓細(xì)胞分化受阻，某階段原幼粒細(xì)胞明顯增多，骨髓中顯示有裂孔現(xiàn)象，以單系細(xì)胞白血病為表現(xiàn)型，不伴有病態(tài)造血，大多對(duì)標(biāo)準(zhǔn)化療反應(yīng)好。緩解后骨髓外周血細(xì)胞形態(tài)和數(shù)值均可達(dá)正常。此外，如白血病復(fù)發(fā)，仍維持初診的白血病類型不變。這類白血病是累及單一髓系造血干/祖細(xì)胞，由單一克隆異常增生所致［7-9］。

而本組21例紅白血病M6a患者，起病大多較緩，有相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間以貧血為主的前驅(qū)癥狀。一半左右患者骨髓中和外周血中原、早、中晚粒細(xì)胞分布均勻，無(wú)明顯裂孔現(xiàn)象。2/3患者在明確診斷為紅白血病時(shí)有病態(tài)造血，大多累及雙系以上細(xì)胞系及病態(tài)造血不因化療有效而消失。11例化療骨髓達(dá)到CR和PR患者，外周血分類和骨髓涂片中均能觀察到明顯病態(tài)造血。本組許多病人在初診時(shí)、治療緩解期或緩解復(fù)發(fā)，較長(zhǎng)時(shí)間徘徊或游走于MDSRAEB、紅白血病M6a、AMLM2型等3種疾病之間，不能始終如一保持原有疾病特點(diǎn)［10-12］，且對(duì)標(biāo)準(zhǔn)劑量化療的有效率低于其他AML亞型，緩解期短，生存期亦明顯較AML短。這些特點(diǎn)顯示，有可能紅白血病與MDS類似，起源于某一個(gè)異常的多能造血干細(xì)胞或早期髓系干細(xì)胞水平的原始細(xì)胞克隆。在疾病進(jìn)展過(guò)程中，該克隆在內(nèi)外因素作用下，在原有的、比較簡(jiǎn)單的基因損傷基礎(chǔ)之上，又出現(xiàn)了新的、更加復(fù)雜的損傷，導(dǎo)致后續(xù)產(chǎn)生的子代亞克隆表現(xiàn)出與最初異常克隆的不同特點(diǎn)，以此可以解釋骨髓多系受累、疾病類型的演變和疾病特點(diǎn)的不穩(wěn)定性。可以想象，如果某一亞克隆顯示為原始細(xì)胞過(guò)度增生并在骨髓造血中占優(yōu)勢(shì)，則疾病整體向急性粒細(xì)胞白血病方向發(fā)展；如果亞克隆表現(xiàn)為增生、分化受抑，則將最終導(dǎo)致骨髓造血衰竭。部分MDS患者在疾病進(jìn)展過(guò)程中可以出現(xiàn)染色體異常核型從簡(jiǎn)單向復(fù)雜的演變，這種現(xiàn)象也從一個(gè)側(cè)面說(shuō)明了不同亞克隆的存在及其對(duì)疾病進(jìn)程的影響。

從這一角度分析，可以把MDS、紅白血病等骨髓增殖性疾病歸為一大類在發(fā)病機(jī)制上相似的疾病。這些疾病的發(fā)生和發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟、多階段的過(guò)程，可能有多個(gè)基因遭受損傷，也可能有損傷修復(fù)的異常。由于在這個(gè)過(guò)程中涉及的機(jī)制復(fù)雜、時(shí)間漫長(zhǎng)，所以這些患者大多表現(xiàn)為起病慢、病程長(zhǎng)、疾病異質(zhì)性強(qiáng)。所以，它們和經(jīng)典的FAB急性髓細(xì)胞白血病及WHO分類中不能分類亞型急性白血病有重要區(qū)別。

綜上所述，我們認(rèn)為紅白血病不符合FAB分類中急性粒細(xì)胞白血病的概念，亦與WHO分型中不能分類亞型中其他型急性白血病的共同特點(diǎn)有別。它難以構(gòu)成一個(gè)獨(dú)立的疾病實(shí)體，更近似于MDS，很可能是MDS中一個(gè)表現(xiàn)為紅系過(guò)度凋亡和過(guò)度增生的RAEB，最終向AML轉(zhuǎn)化。

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