紅白血病分析研究論文

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【摘要】為了研究紅白血病是否為急性髓細胞白血病一個獨立亞型，從臨床實驗及病程進展方面對21例紅白血病患者進行了分析。結果顯示，診斷時患者合并白細胞減少、貧血和血小板減少者分別為42.9%、81%、81%。外周血分類顯示85.7%患者有幼稚粒細胞和幼稚單核細胞，52.4%患者有幼稚紅細胞和有核紅細胞；骨髓涂片顯示骨髓增生活躍或明顯活躍；紅系細胞占58.3±8.0%，原始粒細胞占NEC58.0±18.4%；66.7%患者有病態造血，與典型AML不同。在病程中52.4%患者發生疾病轉型，轉為RAEB/RAEBT和AMLM2，19例在確診M6后接受化療，11例有效（57.9%），其中CR10例、PR1例，CR中位維持6個月、PR2個月，但CR患者絕大多數伴有骨髓病態造血，外周血細胞減少。中數生存期在初診M6和MDS轉化為M6組分別為13.0±13.3和2.3±1.3月。結論：臨床診斷急性紅白血病與典型AML有許多差異，可能大部分是以紅系過度增生為表現的MDSRAEB和RAEBT型。

【關鍵詞】紅白血病；急性髓性白血病；骨髓增生異常綜合癥

Erythroleukemia——ASubtypeofMyelodysplasticSyndrome？

AbstractInordertostudywhethererythroleukemiawasreallyasubtypeofacuteleukemia,theclinicallaboratorycharacteristicsanddevelopmentofdiseasein21casesoferythroleukemiawereanalyzed.Theresultsindicatedthatthepercentageofpatientswithleucocytopenia,anemiaandthrombocytopeniawere42.9%,81%and81%respectivelyatthetimeofdiagnosis.Thesewere85.7%ofpatientswithmyelocytesandpremonocyte,52.4%ofpatientswitherythroblastintheirbloodsmearrespectively.Allofthebonemarrowshowedactiveorsignificantlyactiveproliferation.Themedianpercentageoferythrolineage,myeloblastofNECanddisplasiawere(58.3±8.0)%,(58.0±18.4)%and66.7%respectively,thatisdifferentfromtypicalAML.52.4%ofM6patientstransferredtoRAEB/RAEBTandAMLM2subtypeinthediseaseprogression.11/19cases(57.4%)achievedremission(CR10;PR1)afterchemotherapy.Themedianremissionlengthwere6monthsforCRpatientsand2monthsforPRpatients,butmostofCRpatientsdisplayedobviousdisplasiaofbonemarrowandcytopeniaofbloodintheperiodofCR.ThemediansurvivallengthofM6andMDS→M6fromtimeofdiagnosiswere13.0±13.2and2.3±1.3monthsrespectively.ItisconcludedthattherearedifferencesbetweenM6andtypicalAML.MostofM6patientswouldratherbeclassifiedMDSRAEBandRAEBtwithoverhyperplasiaoferythronlineagethanasubtypeofAML.

Keywordserythroleukemia;acutemyeloidleukemia;myelodysplasticsyndrome

1917年，DiGuglielmo首先提出“紅白血病（erythroleukemia）”。1926年主要由骨髓紅系異常增生導致的疾病被命名為“DiGuglielmo病”［1］。20世紀60年代，Dameshek醫生將其演變過程分為三個階段：單純紅系增生期、紅系粒系混合增生期和單純粒系增生期［2，3］。

目前，紅白血病（M6）的診斷標準源于1984年FAB白血病分類：骨髓紅系幼稚細胞占全部有核細胞的比例>50％，原始粒細胞占非紅系有核細胞（NEC）計數的比例>30％。

但是臨床醫生常常發現許多M6患者缺乏獨立的診斷特點，常易與骨髓異常增生綜合征（MDS）相混淆。為了進一步探討M6與其它骨髓增殖性疾病、特別是MDS之間的關系，我們對近10年我院和北京大學人民醫院的部分M6患者進行了回顧性臨床分析。

材料和方法

病例選擇

選擇1984年到2004年北京協和醫院、北京大學人民醫院診斷的部分紅白血病21例。這些病例符合1984年FABAMLM6和WHOAMLM6a診斷標準。16例初診為M6；另5例在MDS疾病演變過程中達到了M6的標準（MDS→M6）。

觀察項目

臨床特點性別、發病年齡、確診M6前時間和癥狀及體征等。

化驗檢查血常規指標、外周血分類、骨髓涂片。

中國實驗血液學雜志JExpHematol2007;15(2)紅白血病——骨髓增生異常綜合征的一種亞型？治療反應化療分：①常規劑量組：AraC＞75mg/（m2·d）或高三尖杉酯堿HHT≥1.5mg/（m2·d）或VP16≥75mg/（m2·d），含柔紅霉素（DNR）的方案均為≥35mg/（m2·d）；②小劑量組：HHT≤1mg/（m2·d）或AraC≤75mg/（m2·d）或口服化療藥等。如果某一劑量的化療周期數量占化療周期總數的一半以上，則整體治療方案歸入該劑量組進行分析。分析初診M6和MDS→M6患者化療有效率和生存期。

初診M6與MDS→M6生存期比較將2組患者確診至死亡生存期進行比較。

細胞遺傳學和免疫分型部分患者在確診時做骨髓染色體和免疫分型檢查。

疾病類型的轉變對患者確診時、化療后骨髓功能恢復后、緩解期和疾病復發后均做骨髓檢查，判定疾病類型、觀察同一例患者病程中疾病類型變化。

緩解判斷標準

化療療效判定依據1987年11月全國白血病化學治療蘇州討論會制訂的標準完全緩解（CR）：骨髓原粒≤5％，原紅及幼紅比例基本正常；部分緩解（PR）：骨髓原始粒細胞＞5％、≤20％。如果1個病例既有CR，又有PR，則按照CR計算緩解期。

骨髓病態造血的判定

采用1982年［3］FAB工作組對MDS病態造血的描述，即粒系、紅系異常形態的細胞超過本系全部細胞的10％、巨核系有50％以上異常確定為病態造血，骨髓各系病態造血的形態異常具體描述如下：

粒系巨大粒細胞、原粒聚集成簇；細胞核異常包括Pelger畸形、核分葉過多、雙核、染色質凝集、核漿發育失衡等；細胞漿異常包括胞漿著色不均、突起形成偽足、顆粒減少甚至無顆粒、黃色樣顆粒、Auer小體。

紅系巨大紅細胞、紅細胞大小不等；細胞核異常包括巨幼樣變、多核、花瓣樣核、碎裂核、核間橋現象；細胞漿異常包括胞漿空泡、HJ小體、Cabet環、點彩紅細胞；淚滴形；靶形等異常形態的紅細胞；

巨核系

淋巴樣小巨核細胞，多分葉巨核細胞。

紅系過度增生的判定

紅系總數占骨髓全部有核細胞的比例＞50％。

統計學分析

采用SPSS10.0軟件進行統計學分析。率和構成比的比較采用Fisherχ2檢驗。生存期等數值型變量采用雙樣本等方差或異方差t檢驗進行比較。先經過SPSS10.0做PP圖，明確為正態分布后，再用F檢驗確定樣本是否具備方差齊性，生存期、發病年齡等項目計算平均值±標準差。KaplanMeier法分析單因素的累積生存曲線。

結果

患者情況

年齡構成、性別比例和病史初診M6組共16例，其中男性10例，女性6例；MDS→M6組共5例，其中男性3例、女性2例。兩組患者的平均發病年齡和范圍（歲）分別為48.6±13.1（24-72）和40.2±21.1（17-70），自有癥狀至確診M6前時間（月）兩組分別為3.6±6.2（0.5，26）和75.1±160.4（0.5，362）。僅有1例女性患者（初診M6組）有放射線接觸史10年，其余無特殊暴露史。

癥狀和體征主要癥狀為貧血所致的心悸、乏力、氣短，初診M6組的發生率為81.3％（13/16），MDS→M6組的發生率為80%（4/5）。10例患者有出血（初診M6組7例，MDS→M6組3例），其中8例有皮膚、黏膜出血，3例女性患者有月經增多，1例為消化道出血。肝脾/淋巴結腫大的9例全部為初診M6患者，其中3例為肝脾同時腫大，肝脾腫大的最大程度分別為肋下3cm和6cm。

確診M6時血常規、外周血分類和骨髓涂片

血常規指標M6確診時外周血白細胞、血紅蛋白和血小板檢驗結果見表1。

確診M6時外周血分類結果列于表2。①16例M6患者中有1例無診斷時的外周血分類記數，15份報告中僅1例正常，其余14例中7例出現有核紅細胞和（或）中晚紅細胞。②5例MDS→M6患者的外周血分類中有1例正常，其余4例中有3例出現原始粒細胞，比例分別為7％、2％和1％；無原始粒細胞的1例外周血分類中見到27％的單核細胞。兩組患者均未發現血小板形態異常。

診斷時骨髓涂片①骨髓增生程度：21例中增生活躍8例，明顯活躍12例，極度活躍1例。②粒系：初診時本組患者骨髓原粒占全部有核細胞數10%-19%者6例；20%-29%者8例；≥30%者7例。初診M6組和MDS→M6組骨髓NEC原粒計數分別為64.6±15.7和37.2±8.1，二組之間比較有統計學意義（P<0.001）。從表2可以發現，診斷M6時21例中有10例的骨髓涂片中早幼粒細胞中晚粒細胞超過全部粒系比例的30%以上，其中占30%-40%有8例，40%-50%有1例，>50%1例。此結果提示部分紅白血病患者骨髓粒系沒有明顯的分化受抑，原粒異常增生沒有占絕對優勢；。③紅系：初診M6組和MDS→M6組紅系占全部有核細胞分別為59.0±7.9和54.4±1.7。④骨髓病態造血：結果見表3。

治療反應

小劑量化療與常規劑量化療的療效比較根據確診M6之后是否進行化療，將21例患者分為化療組（19例）與非化療組（2例）。化療組有效率為57.9%（11/19）。按照化療強度的不同，將化療組分為小劑量組和常規劑量組。小劑量組6例，常規劑量組13例。兩組有效率（CR＋PR）分別為33.3％和69.2％（P＞0.05）；兩組平均生存期（月）分別為14.5±13.2（2，33）和14.8±18.7（1，59）。初診M6組15例化療，MDS→M6組4例化療，兩組有效率分別為60％和25％；因第21號患者（MDS→M6）行異基因骨髓移植后獲得長期無病生存，故不計算生存期。兩組平均生存期分別為12.3±13.5（1，50）月和7.8±10.2（2，23）月，P均＞0.05。

化療有效組的血液學指標有效組共11例，有效率57.9％。其中小劑量組2例，均達CR；常規劑量組9例，8例CR，1例PR。CR中位維持時間6個月，PR維持時間2個月。11例患者化療后，雖然骨髓原粒細胞≤5％，但血常規指標、外周血分類和骨髓涂片仍存在異常：①除了做異基因骨髓移植的1例之外，血常規指標無一例達到完全正常，仍存在不同程度的白細胞、血色素和血小板減低；②7例MCV均＞90fl；③外周血分類仍存在幼稚粒細胞、幼稚紅細胞，單核細胞比例增高的現象比最初診斷時明顯（確診M6時外周血分類1例有1％的幼稚單核細胞，1例單核細胞超過7％）；④均存在骨髓病態造血。

化療無效組的血液學指標無效組8例，除了1例在化療過程中死亡之外，其余7例在化療后，雖然骨髓原粒比例沒有達到緩解標準，但紅系比例均已經下降到50％以下。這時的骨髓象已經不符合M6診斷標準。

生存期分析

初診M6組中位生存期6.5個月；MDS→M6組中的1例患者做異基因骨髓移植，至今生存60個月，其余4例的中位生存期為3個月；將這4例MDS→M6組與初診M6組患者的生存期進行等方差雙樣本t檢驗，P＞0.05。

細胞遺傳學和免疫分型

骨髓染色體檢查共3例，均未見異常。免疫分型共6例，結果是5例CD13、CD33高表達，4例糖蛋白A（GPA）高表達（均為初診M6組）；3例同時存在CD13、CD33和GPA高表達。

病程中疾病類型轉變

判斷疾病類型須在化療后骨髓功能恢復、緩解期或復發后未化療前進行。本組11例發生疾病類型轉變（52.4％），涉及的疾病類型主要是M2和RAEB/RAEBT。3例化療緩解后“復發”者無1例以原先的M6復發（2例M2、1例RAEBT）。M6轉化為MDS并再由MDS轉化為M6時，后一階段M6的維持時間為半個月-3個月。

初診M6組病例1號患者CR維持21個月后轉變為M2；2號患者CR維持3個月后PR維持6個月，之后轉變為RAEBT，5個月后轉變為M2；3號患者CR維持3個月后轉變為M2；12號患者初診為M6，1個療程化療后轉化為M2，2個療程化療后又轉變回M6；13號患者化療2個程后轉變為M2；16號患者診斷M6后2個月轉為RAEBT，給予IFN治療2個月后又轉回M6。

MDS轉為M6組病例17號患者化療過程中始終未達緩解，最終轉為M2；18號患者初診RAEB，5個月后轉為RAEBT，1個療程化療后轉為M2，1星期后重復骨穿提示轉回RAEBT，2個療程化療后又轉為M6，最終轉變為M2；19號患者初診RAEBT，1個療程化療后轉為M6，2個療程化療后轉為M2；20號患者初診RAEBT，1個療程小劑量化療后轉為M6；21號患者初診RAEB，此時有紅系過度增生（57.5％），口服康力龍和迪維，約1.5月后骨穿顯示轉變為M6，之后患者行異基因骨髓移植，存活至今。

討論

紅白血病與MDS易于混淆，早被臨床醫生所熟知，因而不斷有人試圖明確區分這2種疾病。FAB和WHO分型中均以原粒細胞比例多少作為區分兩者的主要指標［1-5］。雖然據此制定了兩者診斷標準，但是在臨床中，很多患者血象和骨髓象在相當時間內徘徊FAB和WHO指標附近或游走于MDS和M6a兩個疾病之間，使臨床醫生對兩者鑒別診斷存在疑問。國外KowalVein等［6］為了鑒別提出了M6和MDS的鑒別要點，以原始紅細胞≥30％的紅系細胞和原始粒細胞≥30％非紅系細胞作為2個指標，符合其一者為紅白血病M6，二者均低于上述指標者診斷為MDS。但原紅細胞形態學鑒定困難，常有原始粒細胞和原始紅細胞形態表現近似，難于區分。本組患者無1例原始紅細胞≥30％，即使這樣，也無法區分骨髓紅系細胞≥50％。原始粒細胞在非紅系細胞30%附近徘徊和游走的這類患者，常給臨床醫生治療帶來困惑。長期以來，急性白血病治療以標準劑量化療方案為主，而對于M6a亦采取同樣治療，但治療死亡率高，生存期短。因而若能鑒別及認識這二種疾病的異同，將對臨床治療有所幫助。

紅白血病在FAB急性髓細胞白血病分型中被分為M6亞型，而在WHO分型中被分為不能分類的AML亞型中，綜觀這2個權威分類中除紅白血病外的其他白血病均具有起病急，大多具有明顯髓細胞分化受阻，某階段原幼粒細胞明顯增多，骨髓中顯示有裂孔現象，以單系細胞白血病為表現型，不伴有病態造血，大多對標準化療反應好。緩解后骨髓外周血細胞形態和數值均可達正常。此外，如白血病復發，仍維持初診的白血病類型不變。這類白血病是累及單一髓系造血干/祖細胞，由單一克隆異常增生所致［7-9］。

而本組21例紅白血病M6a患者，起病大多較緩，有相當長時間以貧血為主的前驅癥狀。一半左右患者骨髓中和外周血中原、早、中晚粒細胞分布均勻，無明顯裂孔現象。2/3患者在明確診斷為紅白血病時有病態造血，大多累及雙系以上細胞系及病態造血不因化療有效而消失。11例化療骨髓達到CR和PR患者，外周血分類和骨髓涂片中均能觀察到明顯病態造血。本組許多病人在初診時、治療緩解期或緩解復發，較長時間徘徊或游走于MDSRAEB、紅白血病M6a、AMLM2型等3種疾病之間，不能始終如一保持原有疾病特點［10-12］，且對標準劑量化療的有效率低于其他AML亞型，緩解期短，生存期亦明顯較AML短。這些特點顯示，有可能紅白血病與MDS類似，起源于某一個異常的多能造血干細胞或早期髓系干細胞水平的原始細胞克隆。在疾病進展過程中，該克隆在內外因素作用下，在原有的、比較簡單的基因損傷基礎之上，又出現了新的、更加復雜的損傷，導致后續產生的子代亞克隆表現出與最初異常克隆的不同特點，以此可以解釋骨髓多系受累、疾病類型的演變和疾病特點的不穩定性。可以想象，如果某一亞克隆顯示為原始細胞過度增生并在骨髓造血中占優勢，則疾病整體向急性粒細胞白血病方向發展；如果亞克隆表現為增生、分化受抑，則將最終導致骨髓造血衰竭。部分MDS患者在疾病進展過程中可以出現染色體異常核型從簡單向復雜的演變，這種現象也從一個側面說明了不同亞克隆的存在及其對疾病進程的影響。

從這一角度分析，可以把MDS、紅白血病等骨髓增殖性疾病歸為一大類在發病機制上相似的疾病。這些疾病的發生和發展是一個多因素、多步驟、多階段的過程，可能有多個基因遭受損傷，也可能有損傷修復的異常。由于在這個過程中涉及的機制復雜、時間漫長，所以這些患者大多表現為起病慢、病程長、疾病異質性強。所以，它們和經典的FAB急性髓細胞白血病及WHO分類中不能分類亞型急性白血病有重要區別。

綜上所述，我們認為紅白血病不符合FAB分類中急性粒細胞白血病的概念，亦與WHO分型中不能分類亞型中其他型急性白血病的共同特點有別。它難以構成一個獨立的疾病實體，更近似于MDS，很可能是MDS中一個表現為紅系過度凋亡和過度增生的RAEB，最終向AML轉化。

【參考文獻】

1BainBJ.DiGuglielmoandhissyndromes.BrJHaematol,2003;120,939-943

2BennettJM,CatovskyD,DanielMT,etal.Proposalsfortheclassificationoftheacuteleukemias.BrJHaematol,1976;33:451-458

3BennettJM,CatovskyD,DanielMT,etal.Proposalsfortheclassificationofthemyelodysplasticsyndromes.BrJHaematol,1982;51:189-199

4BennettJM,CatovskyD,DanielMT,etal.Proposedrevisedcriteriafortheclassificationofacutemyeloidleukemia.AreportoftheFrench-American-BritishCooperativeGroup.AnnInternMed,1985;103:626-629

5BrunningRD,BennettJ,MatutesE,etal.Acutemyeloidleukaemiasnototherwisecategorized.WHOClassificationofTumorsofHaematopoieticandLymphoidTissues.Lyon:IARCPress,2001:97-99

6KowalVernA,MazzellaFM,CotelingamJD,etal.Diagnosisandcharacterizationofacuteerythroleukemiasubsetsbydeterminingthepercentagesofmyelobalstsandproerythroblastsin69cases.AmJHematol,2000;65:5-13

7肖志堅.白血病干細胞的認識現狀.白血病·淋巴瘤,2003;12:308-11

8吳克復.兩類白血病和兩類白血病干細胞.白血病·淋巴瘤,2004;13:129-31

9LichtmanMA.Classificationandclinicalmanifestationsoftheclonalmyeloiddisorders.inWilliamsHematblogy.McGrawHill.6thed,2001:1019-1027

10RoggliVL,SubachJ,SaleemA.Prognosticfactorsandtreatmenteffectsonsurvivalinerythroleukemia:aretrospectivestudyof134cases.Cancer,1981;48:1101-1105

11RoggliVL,SaleemA.Erythroleukemia:astudyof15casesandliteraturereview.Cancer,1982;49:101-108

12SolerJ,PujolMoixN,BoschMA,etal.Acuteerythroblasticleukemia.Cytological,cytogeneticandphenotypicstudiesinonecase.ActaHaematol,1989;82:102-105