藥物依賴性臨床研究論文

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藥物依賴性臨床研究是臨床醫學的一個分支，研究成果的主要表現形式是論文。一篇好的論文要求簡明并且客觀地反映出事物的本質和規律，給讀者以明確的論點和有益的參考或啟發。隨著研究水平的提高，過去采用的經驗總結回顧的方法由于論證強度較低，已不適應現在的臨床科研要求，因此需要對研究的課題事先進行設計。科研設計是根據課題的性質選擇最佳設計方案，同時也要結合具體的條件使方案具有可行性。有了好的研究結果還需要很好地將內容表達出來，論文寫作是科研工作的結尾階段，是將研究工作進行總結、提煉和升華的階段。

1選題

選題是科研的基礎，體現了研究者的學術水平、對學科發展的掌握程度及對事物本質的觀察能力。好的選題須具備明確的目的性、科學性、新穎性及可行性。研究的目的必須明確，做到有的放矢，面面俱到只會造成雜亂無章，最終什么問題都沒能解決。臨床科研是一項嚴肅的工作，所選擇的研究項目要有科學依據，所取得的結果須具有一定的學術價值，能夠對臨床應用及學術提高起一定的作用。醫療水平的發展是靠不斷創新的研究推動的，完全重復和摹仿是沒有價值的。科學研究有繼承性，都是在前人研究的基礎上不斷發展，完全創造一個新的研究內容不大可能，對別人研究過的相同問題應從研究角度、研究方法等方面有所創新；有了好的研究項目還要看自己實際的工作條件能否執行，最好是和自己實際工作內容緊密相關的課題，研究所需的條件能夠達到，實施起來不會對現實的工作造成太大的影響。

如何選題可以從以下幾個方面考慮。

1.1從實踐中選擇

臨床實際中尚未解決的問題很多，值得醫務工作者研究解決。我國解放以后絕跡多年的吸毒現象隨著邊境的開放流入國內，并在全國呈蔓延趨勢。藥物依賴性研究也成為醫學上的一個新的問題，需要研究的內容很多。長期在臨床中工作的醫師都會積累很多經驗，這些經驗通過科學系統的研究整理可以對臨床工作起到很好的指導作用。有些國外的經驗可以借鑒，但是否適合國內的情況還需要實踐證實。例如《中國藥物依賴性通報》1993年第1期刊載了“可樂定快速無成癮性戒毒治療的效能評估研究”、“美沙酮替代遞減法用于海洛因依賴者戒毒治療的評估性研究”和“阿片遞減法對阿片依賴者的戒毒研究”3篇論文，可樂定和美沙酮在國外早已應用，是否適用于國內需要進行臨床驗證，阿片片劑在國內使用較久，但用于脫毒還需要系統的研究驗證。這3篇論文都是根據國內的臨床工作需要，借鑒國外的經驗或國內的臨床應用體會進行研究的，所取得的結果成為衛生部阿片類依賴脫毒治療指導原則制定的基礎。

臨床工作中發現，使用可樂定時加地西泮效果要好些，病房管理較為輕松，甚至可降低可樂定的用量。《中國藥物依賴性通報》1996年第1期刊載的“可樂定加地西泮治療海洛因成癮125例臨床總結”便是臨床實踐的歸納。

臨床中不夠明確、尚存爭論、各臨床醫師按各自的經驗應用、甚至出現各位醫師之間的應用出現矛盾的問題可以立題研究。《中國藥物依賴性通報》1994年第4期刊載的“苯海索在精神科長期聯合使用的必要性探討”澄清了使用抗精神病藥物時是否應該長期并用苯海索的問題。

1.2在別人的基礎上進一步研究

從文獻資料上看到的內容，經過實踐發現有不完善之處，甚至錯誤的結論，可以作為選題進行研究。醫學研究是一項不斷探索的過程，開始階段不可能完全研究清楚的問題，需要在以后的實踐中不斷完善、不斷糾正。鹽酸二氫埃托啡作為高效鎮痛藥，初期階段經過動物實驗及各期臨床試驗都證實具有鎮痛效果高，依賴性較低的特點。《中國藥物依賴性通報》1994年第1期上刊載的“鹽酸二氫埃托啡與鹽酸丁丙諾啡聯合用于海洛因依賴患者戒毒治療”一文表明，鹽酸二氫埃托啡除鎮痛外，還可用于戒毒。但在實踐中也發現，上市以后有濫用的傾向。《中國藥物依賴性通報》1995年第1期上刊載的“二氫埃托啡使用情況的調查分析”和“185例鹽酸二氫埃托啡濫用者的調查”證實了這個發現，第2期中的“鹽酸二氫埃托啡的精神依賴性潛力”，用動物實驗方法說明鹽酸二氫埃托啡有較高的依賴性潛力，并且是造成濫用的根本原因。這些研究為政府部門采取相應的措施和及時控制鹽酸二氫埃托啡的濫用問題提供了依據。

1.3獲取信息捕捉選題意念

經常閱讀自己本學科甚至其它學科的文獻，與同行多進行學術交流，掌握學科發展動態，學習別人好的研究思路、好的方法，結合自己的工作實際，從中捕捉選題靈感。對藥物依賴者的治療最關鍵的是預防復吸，目前對復吸問題尚無有效的治療方法，也是研究的難點問題。有關防復吸的論文并不多，如果能利用自己的條件在該領域進行可行的選題將是很有價值的。《中國藥物依賴性通報》1997年第2期刊載的“海洛因濫用者脫毒后復吸的若干問題”和“藥物依賴的復發及其預防”提供了有關防復吸的概況，“國產鹽酸納曲酮對阿片類依賴脫毒治療后預防復吸的療效觀察”一文提供了藥物干預復吸的方法。第3期刊載的“阿片依賴者脫毒治療后復吸因素調查”顯示了導致復吸的主要因素，為解決該問題提供了著手方向。但是這些研究離實際需要還遠遠不夠，需要解決的問題還很多，有待于進行更多更進一步的研究，該領域的選題無疑是很重要很有價值的。

了解其它學科的動態或者與其它學科的專業人員交流，進行跨學科研究，會有效地推動本學科的發展。《中國藥物依賴性通報》1996年第4期刊載的“海洛因依賴者T細胞亞群陽性率研究”是將免疫學內容與海洛因依賴相結合的例子。1.4利用寫綜述的方法選題

寫綜述是對本學科某一問題進行全面深入了解的好辦法。綜述是整理他人的研究成果加以綜合評述并結合自己的認識寫成的論文，是作者在大量閱讀原始論文的基礎上，經過自己的消化吸收，綜合分析，歸納整理而成。綜述不是某一科研課題的報告，也不是原始論文的摘錄匯集，而是將眾多的分散的國內外文獻資料廣泛收集閱讀后，有目的地加以取舍分類，歸納綜合，分析整理，撰寫成能夠綜合、系統地闡述學科中某一專題學術研究狀況的論文。寫綜述可以了解有關研究領域的歷史和現狀，爭論的焦點和存在的問題，各種論點的理論依據和實驗依據，解決問題可能的方法和途徑；寫綜述可以澄清思路，鍛煉綜合思維能力；寫綜述可以提高檢索文獻能力，提高論文寫作技巧。完成一篇綜述后，一般對該專題會有一定的了解，知道該專題已有的研究結果，研究所采用的方法，尚待解決的問題，今后可能的進展方向。有了這些了解后，如果自己要從事該專題的研究也會有一個初步的輪廓。有時候查閱大量文獻，有了選題，并已完成自己的研究后，最后再寫出綜述。《中國藥物依賴性通報》1997年第1期刊載的“慢性海洛因中毒對男性性腺功能的影響”是一篇綜述，第3期刊載的“海洛因依賴及戒斷后雄性大鼠性腺軸組織病理學研究”及1996年第1期刊載的“慢性海洛因中毒致大鼠睪丸、附睪及精囊組織病理學改變”則是對該專題作者自己進行的研究論文。

以上提到的幾種選題方法并不是孤立的，應該綜合起來應用，在實際中有時候無法分清到底是用哪一種方法選的題。選擇好題目后需要對其進行審查確定。首先是查閱國內外的相關文獻，掌握別人對該專題的研究結果，別人采用的方法以及對該專題的認識等，汲取別人的優點，了解別人研究中的不足，確立自己研究的特點，充分發揮自己的長處，努力使選題達到目的性、科學性、新穎性及可行性的要求。2常見的臨床科研設計方案

當有了好的選題后，則需要選擇實現選題目標的設計方案。根據研究工作開始執行的時候相對于原始資料來源所處的時間及特點，分為前瞻性、回顧性、橫斷面以及敘述性四大類設計方案。現將常見的臨床科研設計方案具體介紹如下，其中隨機同期對照試驗作為科學性最強、論證強度最高的方案予以重點介紹。

2.1隨機對照試驗

2.1.1隨機對照試驗的概念隨機同期對照試驗屬于前瞻性研究，是采用隨機數表或其它的隨機方法，將符合入組要求的研究對象隨機分配到試驗組或對照組，接受相應的試驗措施，在一致的條件下或環境里，同步地進行研究和觀察試驗效應，并用客觀的效應標準對試驗結果進行科學的衡量和評價的試驗設計。現在已被公認為研究和評價治療性試驗的金標準方法。

在實際應用中均采用盲法評定。盲法試驗是試驗的研究者或受試者不知道試驗對象分配的所在組接受的是試驗措施還是對照措施，其目的是為了有效地避免研究者或受試者的偏倚和主觀偏見。單盲只是研究對象不知道他們是在治療組或對照組，或者檢驗人員、病理學醫師或放射科醫師等非臨床研究醫師不知道病人的診斷治療情況；雙盲是受試者和觀察者雙方都不知道分組情況，也不知道受試者接受的是哪種干預措施；三盲法是受試者、觀察者和資料分析或報告者都不知道參與受試的對象分在哪個組和接受哪種干預措施。單盲法不能避免觀察者主觀意愿的干擾，三盲法比較復雜，實際執行有一定的困難，在臨床試驗中，最常用的是雙盲法。

2.1.2隨機對照試驗的特點隨機對照試驗主要用于臨床治療性或預防性的研究，探討和比較某一新藥或新的治療措施對疾病的治療和預防效果，為正確的決策提供科學的依據。

隨機對照試驗的最大特點，是通過隨機抽樣及隨機分配的方法主動控制及消除某些已知或未知的偏倚因素的干擾，使研究的結果有良好的真實性。在臨床科研工作中，顯然不可能將全部希望研究的對象納入研究，實際上只能從中選擇一定的樣本，所選擇的樣本必須具有總體代表性，這就需要采用隨機抽樣方法，其意義是使每一個被研究的對象都具有相同的被選擇的機會，避免人為的干預。每一個被選擇到的樣本是分配到試驗組還是分配到對照組，也需要相同的機會，避免研究者主觀意愿對分組的干擾。疾病在臨床過程中的變化是難以預測的，同一種疾病在不同個體的表現千差萬別，既使同一個體在不同的時期，其疾病的臨床表現也是復雜的，只有采用隨機的方法才能較好地避免這些因素對研究結果的影響。另外，除了已知的影響因素，很可能存在某些可影響研究結果的未知因素，隨機方法可以使這些因素在試驗組與對照組之間的分布大致相等，保持兩組之間具有較好的可比性。

2.1.3隨機對照試驗中需注意的問題

2.1.3.1用于治療性隨機對照試驗的對象一定是需要治療的，不治療通常對患者的健康不利。如果在研究的過程中，不需治療就可以痊愈的患者，由于可出現假陽性反應，因此不適宜作為治療試驗的對象。阿片類藥物依賴者的急性軀體戒斷癥狀發生在10天以內，10天以后即使不治療也會自行消失，僅留下稽延性戒斷癥狀。治療阿片類急性軀體戒斷癥狀的藥物評價，都是在這一期間，尤其是開始幾天戒斷癥狀最重的時候更重要。

2.1.3.2試驗組與對照組必須同步開展研究，不能先作一組，再作另一組，并且試驗的條件和環境必須一致，否則將會對結果造成影響，導致結論錯誤。

2.1.3.3試驗組與對照組的試驗期必須一致，不能一組觀察時間長，另一組觀察時間短。

2.1.3.4要有明確公認的診斷標準，篩選出的研究對象是確診的。

2.1.3.5要有合理的納入與排除標準，選擇合格的研究對象，排除合并有其它可能不適于參加試驗的研究對象。

2.1.3.6有合適的樣本含量，樣本量太少不能達到試驗的目的，樣本量太多會造成人力物力等方面的浪費。

2.1.3.7試驗目的如果是檢驗某藥對某種疾病是否有效最好采用安慰劑作為陰性對照，如果是檢驗某藥的效果是否有新的突破，則采用當前公認的有效制劑作為陽性對照。

2.1.4隨機對照試驗的實例《中國藥物依賴性通報》1997年第4期刊載的“丁丙諾啡用于鎮痛隨機雙盲雙模擬對照多中心的臨床試驗”是一篇隨機對照試驗的臨床研究論文。該研究采用了最常用的雙盲法，試驗研究對象為術后疼痛患者，試驗藥為鹽酸丁丙諾啡片，對照藥為硫酸嗎啡片，有明確的納入標準及排除標準，試驗目的是檢驗鹽酸丁丙諾啡片的鎮痛效應。該研究采用了雙模擬藥，目的是為了更好地達到雙盲條件。研究在3個不同的醫療單位進行，即多中心研究。多中心研究是對某一重大的研究課題，有多個單位和專業的研究人員，在統一的組織和領導下，執行同一研究方案，為著共同的目標，于相對短的時間內，力求獲得滿意研究結果的一種研究組織形式。多中心研究既可以克服個體研究認識上可能產生的偏差，也可以克服個別研究結果代表的局限性，并且能在相對短的時期內，提供足夠量的研究對象。

2.2隊列對照研究

隊列對照研究可采用前瞻性方式，也可以采用回顧性方式，將被觀察的人群按其是否接觸可能的致病因素或措施，分為兩個群體，隨訪一定時期后，確定并比較各群體中，新發生病例數或某種效應的差異。在隊列研究中開始觀察的時間，選用現在始點為前瞻性隊列研究，選用過去始點為回顧性隊列研究。

隊列對照研究是群體研究中常用的方案，被觀察的人群是否接觸某種致病因素，是自然分配而形成的兩個群體，研究者既不能隨機安排，也不可能加以控制。研究對象要有足夠的觀察時間，在自然病程中要有充分的時間，使危險因素的作用能夠表現出來。全部被觀察者都必須進行隨訪，隊列中失訪人數增加，將會影響所觀察的結果。

凡在群體中研究可能的致病因素或某項處理措施對固定人群的影響，均可使用隊列研究，常用于病因研究，治療性研究，預防性研究或預后研究。

2.3前與后對照研究

前與后對照研究屬于前瞻性研究，是將前后兩個階段，不同措施或治療方法的結果進行比較，此方案至少要有兩種或兩種以上的處理措施，每種措施使用數日到數周，然后與另一種措施的結果進行比較。兩種措施之間，由于不同疾病的癥狀或藥物的作用各不相同，因此可以不間隔或為期數日的間隔，可根據具體疾病或使用藥物的性能而定。該方案僅適用于慢性復發性疾病的治療性試驗，兩個階段的時間通常相等。

藥物依賴者的戒斷癥狀有自愈的特性，因此不適于采用該方案。藥物依賴者合并的其它持續存在、沒有自愈特性的疾病則可以考慮采用。

2.4交叉對照試驗

交叉對照試驗屬于前瞻性研究，是對兩組受試者使用兩種不同的處理措施，然后互相交換處理措施，最后將結果進行對照比較的設計方法。每個受試者或先或后都接受試驗組或對照組的處理和治療，至于誰先進入試驗組或對照組，可采用隨機的方法確定。

該方案有兩個處理階段，兩個階段之間有一個藥物清洗期，以避免第一階段的處理措施或治療藥物的順序效應。清洗期的長短需結合試驗藥物的半衰期，藥物效應以及血藥濃度等方面來決定，務必使受試者的情況在第二階段開始前同第一階段開始前基本相同。

交叉對照試驗適用于治療效果的研究，尤其是癥狀或體征在病程中反復出現的慢性疾病。

2.5患病率調查

患病率調查屬于橫斷面研究，是在某個時間或短時期內，對特定人群中有關因素與疾病或健康狀況的關系進行調查，確定患病率，比較患者和非患者致病因素種類及其暴露量。該方案常用于衛生防疫和預防醫學研究，調查某特定時間、時期內，人群患某疾病例數及其有關的致病因素，為病因研究提供線索，為防治措施提供依據。

2.6病例與對照研究病例與對照研究屬于回顧性研究，是觀察性研究中常用的一種設計方案，是在患有某病的病例組和不患有該病的對照組，或者是在具有某項特征的病例和不具有某項特征的病例中進行，調查過去或最近有無暴露于某因素的歷史，而該因素被疑為和該病的發生有聯系，或者調查是否存在某因素，而該因素疑為和疾病的某項特征有聯系。然后比較兩組的暴露情況或具有某因素的情況，驗證某因素和疾病是否確實存在聯系，聯系的性質和程度。

病例與對照研究可用于對疾病致病因素或危險因素的調查，藥物有害作用的研究，探討影響疾病預后的因素等研究。

2.7敘述性研究

敘述性研究是將既成事實的現成臨床資料加以敘述描寫，統計分析，得出結論。論文形式包括一般的病例分析、個案報告、評論、述評、編者的話、專家經驗談等。該方案可用來探討病因，分析某種疾病的臨床表現特征，評價某種預防或治療措施的效果等，但科研論證力弱，研究結論可能有較大偏倚，往往不容易重復驗證，科學性較差。

敘述性研究論證力雖然較差，但對探索某些特殊病例，或新發現疾病的臨床表現，敘述性研究仍有一定的意義，可為進一步的研究提供重要線索。科研設計方案由于設計的嚴謹性科學性不同，其科學論證度也會不同。常用的臨床科研設計方案中，科學論證度最高的是隨機對照試驗，其次是前瞻性隊列研究、前與后對照研究、交叉對照研究、病例與對照研究、橫斷面研究等，最差的是敘述性研究。在現實條件允許的情況下，盡可能采用科學論證度高的方案，這樣得出的結果科學性較強。

3.2真正做到隨機

隨機分配是臨床科研的重要方法之一，是科研質量的基本保證。設計方案有條件達到隨機的，一定嚴肅認真地做到，萬萬不可將隨機分配做成“隨意”分配，否則會嚴重影響結果的可靠性。采用隨機法得出的結論比非隨機法得出的論證強度要高得多，更能令人信服。常用的簡單隨機法有拋硬幣法、抽簽法、擲骰子法及隨機數表法等。事先設定硬幣的正面或反面為試驗組或對照組，再拋硬幣，決定入組，這種方法即為拋硬幣法。抽簽法、擲骰子法與拋硬幣法大同小異，隨機數表法是根據隨機數表決定入組，該方法較為科學，隨機數表在有關的統計學書后附有。其它較復雜的隨機法如間隔抽樣、區組隨機法等可參考有關的統計學書籍。

3.3影響盲法的一些因素

盲底應由不參與試驗的專人封存，到試驗結束的時候才能揭密，中途泄密可導致試驗失敗。試驗藥與對照藥的外觀、氣味等方面都需注意做到一致，防止研究人員和研究對象猜測藥品。試驗藥或對照藥如果有特征性的治療效果或不良反應，可能影響盲法的真實性。選擇的陽性對照藥必須是療效肯定，能得到公認的。

3.4對照組的樣本量

一般來說，對照組的樣本量應與試驗組的樣本量相同。如果試驗的目的是為驗證某一新藥的療效是否優于目前的標準療法，選擇的陽性對照藥的療效是確定的，而病員來源較困難，經費有限，又需要盡快得結果，可采用非等量對照方法，即對照組的樣本量比試驗組少。一般可采用試驗組與對照組2：1或3：2的比例。

3.5注意依從性

依從性是患者對規定執行的醫療或科研的試驗措施所接受和執行的客觀行為及其程度。在實際工作中，要求全部患者達到完全依從是很難做到的。對于前瞻性的研究課題，最終總結分析的病例數不應少于進入試驗時總病例數的80％，最好達到90％以上。脫失率超過20％，就會對研究質量產生影響，嚴重的甚至會失去研究的意義。對于能堅持完成試驗的研究對象，也要保證能夠完全遵守試驗要求的各項措施。提高依從性首先是診斷正確，不正確的診斷，其治療措施必然是不正確的，要求病人執行錯誤的治療，本身就已經是錯誤的；用于治療性研究的措施或藥物要有科學依據，在這樣的基礎上鼓勵病人依從才有價值；要在方案實施前仔細考慮可能影響依從性的因素，采取有效的控制措施。

3.6癥狀的衡量標準

對于治療效果是否有效應有明確的衡量標準，該標準必須是公認的，不能自己想當然地制定一個“獨創”的有效或無效標準。但臨床癥狀，尤其是藥物依賴性研究中的癥狀，無法用客觀的指標衡量。對這些癥狀，前人已做了大量的研究工作，制定出了癥狀評定量表，這些量表經實踐考驗，有些被淘汰，有些則留了下來，成為普遍采用的癥狀衡量工具。如果所研究的癥狀前人未做過深入的研究，缺乏測定工具，這種情況則可以自己編制相應的評定量表。但遇到這種情況要極其慎重，認真檢索文獻，很多時候不是別人沒做過，而是自己查閱文獻不夠，不知道而已。

3.7注意醫學研究道德

臨床醫學研究的目的是為了解除病人的痛苦，增強病人的健康，不能為獲取個人名利而把病人當作試驗品。在試驗中如果發現可能對病人造成傷害的情況，要及時處理，必要時停止試驗。研究方法要符合醫德要求，必須貫穿于整個研究過程中，要實事求是，不隱瞞不利于自己的結果，不能偽造，更不能為了而無中生有地編造出與某某“結果一致”的研究結果，況且，簡單的重復本身就沒有多少價值。

4查閱文獻完善設計

一項臨床科研設計初步完成后，不要急于實施，還需要一個完善的階段。除了邀請同行進行評議外，最主要的辦法是查閱文獻。通過查閱文獻，可以對所立項目的新穎性、所選擇方法的先進性和科學性進行自我評價。

現在檢索文獻已非常方便，可以通過因特網直接檢索，也可以利用光盤檢索。一般來說，對某一臨床問題國內外都沒有研究的可能性不大，或多或少都能檢索到相關的研究文獻。根據檢索到的文獻，從設計的各個方面，如病例納入標準、排除標準、癥狀評定的工具、是否盲法、盲法有無可能被猜到、樣本含量、對照組的設置、試驗組與對照組的年齡性別、病情輕重等是否平衡、采用的統計學方法等等，對比自己的設計與文獻中的設計孰優孰劣，結合實際條件，看看自己的設計中是否還有改進的余地。

平時經常瀏覽高水平的專業期刊，而且不要局限于自己的專業，往往其它專業的期刊上有研究方案設計得非常好的論文，從中可以學習到對自己有幫助的設計思路及方法。