藥物凍干工藝設(shè)計與優(yōu)化

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摘要:近年來，科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，為藥物合成工藝水平的快速提升提供了有力保障，針對藥物處理技術(shù)越趨合理化、科學(xué)化。本研究中針對藥物凍干技術(shù)進(jìn)行分析，闡述凍干技術(shù)特點，最后針對藥物凍干工藝設(shè)計優(yōu)化進(jìn)行深入研究，并且以注射用美拉唑鈉凍干粉針劑作為研究對象，闡述其具體優(yōu)化方法，通過實驗研究，證明該品種滿足凍干粉針劑的各項指標(biāo)需求。

關(guān)鍵詞:藥物;凍干工藝;設(shè)計;優(yōu)化

近年來隨科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，藥物處理技術(shù)逐漸完善，藥物經(jīng)過處理之后可提升藥物保存時間，確保藥物不變質(zhì)，能夠在規(guī)定時間內(nèi)發(fā)揮其作用。藥物凍干工藝是藥物處理的關(guān)鍵技術(shù)，藥物進(jìn)行凍干之后通常會呈現(xiàn)多孔形狀，便于長時間保存，同時能夠進(jìn)行水分重新吸收，利于恢復(fù)藥物活性，因此，在口服以及速溶藥物中凍干技術(shù)具有廣泛的應(yīng)用，并且在固體蛋白質(zhì)以及藥物包埋體脂質(zhì)體制備中凍干技術(shù)的應(yīng)用范圍較廣。20世紀(jì)80年代，人們不斷擴(kuò)大藥物需求量，因此藥物凍干技術(shù)獲得快速發(fā)展，并且在藥物凍干損傷、保護(hù)機(jī)制方面獲得一定成就。由于藥物凍干工藝本身涉及多項學(xué)科內(nèi)容，在實際應(yīng)用過程中還存在很多問題，在本研究中，主要以注射用美拉唑鈉這種凍干劑作為研究對象，闡述其藥物凍干工藝流程方法。

1藥物凍干工藝

從其概念上來看，藥物凍干工藝是指能夠穩(wěn)定進(jìn)行物質(zhì)干燥的過程，在這一過程中藥物溶液會結(jié)晶，形成相關(guān)結(jié)構(gòu)之后，通過深化解析將溶液數(shù)量減小至無法維持生物生長或化學(xué)反應(yīng)的程度。針對藥物采用凍干工藝其能夠保留原有的理化性質(zhì)、生理活性，降低藥物有效成分損失，并且凍干藥物制劑通常具有多孔和疏松結(jié)構(gòu)，能夠使藥物快速恢復(fù)其活性以及水分。凍干制劑含有較低水量，利于長期保存，因此藥物凍干工藝是藥物干燥的有效方法，在采用藥物凍干過程中需要滿足下列條件:第一，藥物固化時其溫度應(yīng)當(dāng)介于設(shè)備允許范圍內(nèi);第二，藥物崩解溫度也需要處于設(shè)備允許范圍內(nèi);第三，水結(jié)晶度應(yīng)當(dāng)高于0．5。

2藥物凍干工藝原理及特點分析

藥物凍干工藝主要是指處于較低溫度條件下進(jìn)行藥物溶液凍結(jié)，之后在真空下進(jìn)行升華和干燥處理，去除藥物溶液的冰晶之后需要進(jìn)行后續(xù)化學(xué)解析干燥過程，以去除多余的結(jié)合水。在這一過程中需要按照下列步驟完成:第一，提前準(zhǔn)備好相關(guān)藥物;第二，預(yù)凍;第三，進(jìn)行藥物升華干燥;第四，第二次解析干燥;第五，進(jìn)行藥物密封保存。按照上述步驟完成相應(yīng)的藥物凍干，能夠使藥物在室溫條件下長期避光保存。在藥物使用時可加入適當(dāng)溶劑使其溶解，即能夠使藥物恢復(fù)原有狀態(tài)，相比其他更多方式來說，藥物凍干工藝具有顯著優(yōu)勢，具體體現(xiàn)于以下幾點:第一，在凍干藥物之前需要進(jìn)行藥液分裝，能夠確保藥劑劑量準(zhǔn)確;第二，在處于較低溫度條件下能夠有效保存藥物熱敏物質(zhì);第三，在處于低壓條件下通過凍干技術(shù)能夠使藥物避免出現(xiàn)氧化和變質(zhì)問題，同時還能夠有效抑制藥物中的細(xì)菌生長，起到有效抑菌效果;第四，藥物凍干過程中凍結(jié)會形成一定疏松結(jié)構(gòu)，干燥之后可使藥物恢復(fù)原有顏色、形狀;第五，凍干藥物具有良好復(fù)水性，能夠快速進(jìn)行吸水并恢復(fù)原有形態(tài);第六，凍干藥物可徹底脫水，其藥物中含水量相對較低，能夠?qū)崿F(xiàn)長期運(yùn)輸保存。雖然藥物凍干工藝具有上述優(yōu)點，然而該技術(shù)需要較長的干燥時間且干燥效率低，凍干設(shè)備投資成本高，在整個凍干過程中存在一定能耗等問題，需要對藥物凍干技術(shù)進(jìn)行工藝優(yōu)化改進(jìn)，以更好地促進(jìn)藥物凍干技術(shù)的發(fā)展。

3藥物凍干技術(shù)在制藥工藝的應(yīng)用及優(yōu)化

(1)藥物制備環(huán)節(jié)。通常在制藥之前藥物準(zhǔn)備工序是重要環(huán)節(jié)，在制藥過程中影響藥品凍干因素較多，具體包括:藥液原有的生物活性、制作中的共溶點、準(zhǔn)備藥液固液比例，因此在制藥之前需要檢查各個事項并進(jìn)行實驗分析，更好地提升在制藥加工過程中藥品的藥效，能夠盡可能降低干擾率。(2)藥液預(yù)凍環(huán)節(jié)。在制藥過程中藥液預(yù)凍也是整個藥物凍干技術(shù)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可通過預(yù)凍將藥液自由水以及霧化結(jié)合水實現(xiàn)固化，確保藥品結(jié)構(gòu)不會被破壞，并且能夠在長時間內(nèi)確保藥物的穩(wěn)定性、活性。如果預(yù)凍失敗會使藥品冰凍不牢固，進(jìn)而在預(yù)凍過程中藥品所形成的冰晶大小、形狀均會受到影響，對于后續(xù)升華干燥以及解吸干燥來說影響也是比較大的，最終會影響整個藥品質(zhì)量。現(xiàn)有的藥液預(yù)凍技術(shù)包括兩種方式:第一，全域過冷結(jié)晶;第二為定向結(jié)晶。全域過冷結(jié)晶是指將藥液全部裝入某個容器實現(xiàn)凍結(jié)，定向結(jié)晶是將藥液部分裝入容器進(jìn)行凍結(jié)，兩種方法凍結(jié)條件相同，但冷凍速率不同。全域凍結(jié)中包含快速和慢速凍結(jié)兩種方法，快速凍結(jié)的藥品會存在較小冰晶，且不會出現(xiàn)濃縮現(xiàn)象，但是會存在不完全凍結(jié)的問題，而對于慢速凍結(jié)藥品其會產(chǎn)生較大冰晶，雖不會出現(xiàn)不完全凍結(jié)現(xiàn)象，但會出現(xiàn)濃縮。相比全域過冷結(jié)晶來說，采用定向結(jié)晶進(jìn)行藥品凍干其凍干速度較快，然而在具體操作過程中要求工作人員具有較高技術(shù)水平。預(yù)凍環(huán)節(jié)過程中影響藥液預(yù)凍的因素較多，包括未有效控制溫度，退火操作不正確以及在藥液冰結(jié)過程中存在水溶質(zhì)效應(yīng)或機(jī)械效應(yīng)等。因此，基于預(yù)凍條件基礎(chǔ)上對于企業(yè)來說，還需要強(qiáng)化藥業(yè)玻璃化凍結(jié)設(shè)置，能夠在凍結(jié)中正確使用藥劑產(chǎn)品保護(hù)劑，及時合理調(diào)整溫度進(jìn)而確保最終藥品質(zhì)量。(3)升華干燥。在藥物凍干技術(shù)中干燥包括兩個過程:第一，升華干燥;第二，解析干燥。在解析干燥之前需要經(jīng)過升華干燥，主要是去除藥品在預(yù)凍環(huán)節(jié)中形成的自由水，而解析干燥主要是全部去除升華干燥剩余的結(jié)合水。升華干燥之前需要將經(jīng)過預(yù)凍之后的藥料置于凍干箱中，啟動冷凍干燥器中泵裝置，主要是為補(bǔ)水器以及干燥箱提供對應(yīng)真空度，此外加熱使藥料冰晶升華達(dá)到相應(yīng)的熱度。在藥料升華時，如果真空度過高或者過低均會影響熱度，傳導(dǎo)效率以及輸送情況，沒有合理控制溫度將會影響藥料升華效率速度，因此在藥料升華過程中，應(yīng)當(dāng)使其真空度保持10～30帕，加熱板溫度應(yīng)當(dāng)控制在零下10℃到10℃之間，補(bǔ)水器溫度應(yīng)當(dāng)?shù)陀诹阆?℃。在關(guān)注其真空度以及溫度的過程中，還需要注意共溶點，凍干機(jī)的性能，加熱板溫度等，同時注意藥料放置厚度，應(yīng)當(dāng)使其均勻鋪放在加熱板上、在升華過程中為防止藥品升華干燥不成功，其需要實時觀察和調(diào)控升華干燥時影響藥品升華的各項因素。(4)解析干燥。在升華干燥之后需要經(jīng)過藥物解析，干燥主要是去除經(jīng)升華之后藥品殘留水分，完成升華干燥之后藥品仍然會存在10%結(jié)構(gòu)水，或者在藥品中殘留部分物化結(jié)合水，需要通過解析的過程實現(xiàn)藥物干燥以徹底去除殘存的結(jié)構(gòu)水。在解析之前需要提高加熱板溫度，藥品溫度控制應(yīng)當(dāng)在良好調(diào)控加熱板調(diào)試，控制箱真空度等多種環(huán)節(jié)進(jìn)行把握，同時應(yīng)當(dāng)將控制箱的溫度保持在10～30帕，在解析完成前兩小時需要調(diào)試凍干箱真空度，使其持續(xù)維持在2～3帕，該真空度應(yīng)當(dāng)持續(xù)維持，最終完成解析。解析干燥效果成敗影響因素較多，包括解析時間共溶點，霧化結(jié)合水比例，機(jī)器性能，凍干箱真空度等。(5)密封保存。完成冷凍干燥之后需要進(jìn)行藥品密封保存，其也是整個藥物凍干工藝的重要環(huán)節(jié)，經(jīng)過凍干之后藥品保留原有生物活性，因此如何選擇合適的密封保存方式是十分重要的。作為制藥企業(yè)來說應(yīng)當(dāng)引起高度重視，在密封裝置設(shè)計過程中需要考慮實用性，藥品穩(wěn)定性，確保在規(guī)定時間內(nèi)保證藥品質(zhì)量，并且結(jié)合具體凍干藥品性狀、裝置，在最后操作時需要按照有關(guān)規(guī)范流程進(jìn)行。

4注射用美拉唑鈉凍干粉

美拉唑是瑞典合成的苯苯米唑衍生物，也是新型抗消炎性潰瘍藥物，能夠有選擇性抑制胃壁細(xì)胞H-kATP酶，更好的抑制胃酸分泌。目前該藥物主要用于十二指腸潰瘍，胃潰瘍等多種疾病的治療。注射劑是臨床常用劑型，具有快速藥效，能夠有效降低胃腸道黏膜刺激性，避免口服進(jìn)行的首過效應(yīng)等，而注射劑凍干粉針劑易于儲存，運(yùn)輸，能夠確保無菌無熱源。在本研究中主要針對注射用美拉唑鈉40毫克凍干粉針劑的處方設(shè)計及優(yōu)化進(jìn)行分析。(1)溶劑確定，可參照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)對美拉唑鈉的原料性質(zhì)，通過資料查閱其能夠在水中易溶，在乙醇甲醛略溶，不溶于乙醚。經(jīng)過實驗之后，40毫克美拉唑鈉能夠在0．5毫升無菌水中溶解，并且放置多日不析出，加入填充劑，使其制備成凍干粉針劑，重新溶解之后，PH介于10．1～11．1之間，利于人體靜脈注射。因此采用無菌注射用水作為溶劑是滿足藥物制劑需求的，可將其作為溶劑最佳方案。(2)凍干體積的確定，在確定凍干體積時應(yīng)當(dāng)在可溶解主要的基礎(chǔ)上易于凍干成型，通過實驗40毫克美拉唑鈉可在0．5毫升注射用水中溶解，同時需要加入填充劑，為確保溶解且使其易于形成凍干制劑，因此選擇2毫升凍干體積。(3)篩選填充劑，填充劑能夠使制劑易于凍干，并且保持良好外形、機(jī)械強(qiáng)度，在本研究中分別選擇右旋糖苷以及甘露醇分別考察樣品含水量、機(jī)械強(qiáng)度、溶解性和成型性，選出最佳填充劑，具體效果如表1所示:根據(jù)該表可以發(fā)現(xiàn)選擇甘露醇作為藥物凍干填充劑，在藥物成型性、溶解性等方面較為理想，而其指標(biāo)是與右旋酐糖作為填充劑基本一致的，因此最終選擇甘露醇作為填充劑。(4)甘露醇的用量確定，通過實驗確定甘露醇為填充劑，后續(xù)進(jìn)行用量確定，由于用量不同會影響產(chǎn)品機(jī)械強(qiáng)度、溶解度、含水量、成型性，因此在工工藝優(yōu)化中選擇每瓶0．1克和0．5克用量進(jìn)行測試，分別考察凍干品不同指標(biāo)以確定最佳用量。如表2所示:根據(jù)該表可發(fā)，在處于相同凍干條件下，采用0．15克甘露醇相比0．1克甘露醇用量在產(chǎn)品成型、機(jī)械強(qiáng)度方面要好，而兩種用量在含水量溶解性方面基本一致，并且可符合凍干粉針劑制備要求。為確保產(chǎn)品質(zhì)量，最終選擇0．15克甘露醇用量為最佳用量。

5小結(jié)

總而言之，藥物凍干工藝對藥物保存具有十分重要的意義，能夠有效降低藥物有效成分，但該技術(shù)造價較高，因此后續(xù)還需要對藥物凍干工藝進(jìn)行進(jìn)深入研究，不斷提升工藝、效率降低成本，同時還需要借鑒國內(nèi)外先進(jìn)經(jīng)驗，改進(jìn)和優(yōu)化藥物凍干工藝，能夠有效提升藥物使用性能，更好地促進(jìn)藥物制劑發(fā)展。

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作者:王秀杰 單位:江蘇省徐州醫(yī)藥高等職業(yè)學(xué)校