紅細胞免疫研究情況和前景

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血紅細胞源于骨髓多能干細胞,在全血中容積百分比約50%,是血液的最主要的細胞成分。過去一直認為,紅細胞結(jié)構簡單,其功能亦單一,僅是運輸O2和CO2的工具。隨著免疫學的深入發(fā)展,人們認識到紅細胞不僅具有眾多免疫相關的物質(zhì)(如CR、LFA-3、DAF、MCP、SOD酶等),還具有識別、粘附、殺傷抗原、清除免疫復合物(IC)的作用,同時紅細胞參與機體許多免疫應答和免疫調(diào)節(jié),有著完整的自我調(diào)控系統(tǒng)。紅細胞免疫是機體免疫系統(tǒng)的一個重要組成部分。目前,紅細胞免疫學已成為免疫研究中最為注目的研究領域之一。

認識階段本世紀初,Landsteiner通過血凝實驗認識了人類ABO血型系統(tǒng)以及紅細胞表面的血型抗原。20世紀30年代,Duke發(fā)現(xiàn)錐蟲在抗血清及補體存在時可粘附到人類的紅細胞上,推測在人的紅細胞膜上存在有一種與免疫有關的物質(zhì)。1953年Nelson用正常人的紅細胞、白細胞與相應抗體致敏的I型肺炎雙球菌進行培養(yǎng),發(fā)現(xiàn)紅細胞不僅具有免疫粘附功能,還能促進白細胞的吞噬作用。1963年Nishioka證實紅細胞的這種免疫粘附現(xiàn)象是通過紅細胞膜C3受體實現(xiàn)的。1980年Fearon從紅細胞膜分離到這一受體(CR1),并詳細研究了CR1的性質(zhì),是相對分子量190000~250000的多態(tài)性膜糖蛋白。

發(fā)展階段1981年美國生殖免疫學家Siegel發(fā)現(xiàn)了紅細胞的多種免疫功能,并預見了血清中存在著紅細胞免疫調(diào)節(jié)系統(tǒng)以及紅細胞殺傷病原作用。同時,Siegel提出“紅細胞免疫系統(tǒng)”的新概念,成為紅細胞研究的里程碑。自此,紅細胞免疫的研究得到了迅速發(fā)展。1982年Medof證實紅細胞CR1能粘附IC而使其失去致炎性。1984年,Sigfuson通過體外美洲商陸素刺激淋巴細胞轉(zhuǎn)化實驗發(fā)現(xiàn),加入自身紅細胞可增加淋巴細胞轉(zhuǎn)化率和培養(yǎng)液中IgG、IgA量。1986年,Keyes等發(fā)現(xiàn)人自身紅細胞可增加T細胞產(chǎn)生γ-干擾素。同年,郭峰等人發(fā)現(xiàn)紅細胞可粘附補體調(diào)理過的各種腫瘤細胞。1987年,郭峰通過體外對比實驗證明血清中存在一種加熱(50℃30′)不滅活的紅細胞免疫粘附促進因子。同年,Rugeles發(fā)現(xiàn)紅細胞可增強單核細胞原發(fā)性和繼發(fā)性特異性抗體應答。1988年Shau發(fā)現(xiàn)了紅細胞能促進NK細胞的殺傷能力,并找到了紅細胞與NK細胞之間有促進關系的最佳濃度。Yannelli在培養(yǎng)瓶內(nèi)加紅細胞可促進LAK細胞的產(chǎn)量和活性。另外,Virela用單抗標記法證明紅細胞存在CR3。

系統(tǒng)階段20世紀90年代,隨著天然免疫研究升溫,紅細胞免疫研究又掀起了新的高潮。1990年,Paccaud對紅細胞膜CR1進行了比較研究,發(fā)現(xiàn)了其簇狀分布的結(jié)合位點。1990年,Amar從紅細胞上分離出小分子量的的吞噬抑制因子(PIF),證明紅細胞對吞噬細胞功能有正負調(diào)控作用。1991年Taylor以紅細胞為載體,建立了雙特異性單抗異聚體清除血循環(huán)中致·227·國外醫(yī)學免疫學分冊2005年7月第28卷第4期ForeignMedicalSciencesSectionofImmunology,July2005,Vol28.No.4病原的方法。1993年,Shau等在原有研究基礎上,發(fā)現(xiàn)紅細胞NK細胞增強因子(NKEF)。1994年,Bate發(fā)現(xiàn)紅細胞可分離出特異性腫瘤壞死因子誘導因子(TNFIF)。1994年,Baggiolini發(fā)現(xiàn)紅細胞廣譜趨化因子受體(ECKR)。此階段中,紅細胞免疫學的研究全面展開,并日漸系統(tǒng)化,紅細胞免疫的應用也成了現(xiàn)代免疫學天然免疫研究領域中令人關注的熱點。

免疫物質(zhì)是免疫細胞行使免疫功能的物質(zhì)基礎,紅細胞的免疫相關物質(zhì)包括:補體受體CR1、CR3、淋巴細胞功能相關抗原-3(CD58)、CD44、人類補體膜輔助因子蛋白(MCP)、降解加速因子(DAF)、過氧化物酶、過氧化物歧化酶(SOD)、阿片肽受體、NK細胞激活因子(NKEF)以及紅細胞趨化因子受體等。

清除病原體和循環(huán)免疫復合物(CIC)紅細胞膜上補體受體具有免疫粘附、攜帶及清除循環(huán)液相中抗原異物的功能,尤其清除CIC是紅細胞最主要的免疫功能。識別、儲存和提呈抗原將標記的牛血清白蛋白抗原注入新生兔體內(nèi)的實驗發(fā)現(xiàn),紅細胞對自我(self)和非我(not-self)抗原有識別和儲存的功能。更重要地,紅細胞具有雙重黏附特性。紅細胞上CR1與IC、抗原異物黏附的同時,又可黏附自身胸腺細胞和T細胞,不僅增加了抗原接觸、被俘獲的機會,同時還將處理的抗原信號傳遞給T細胞,增強了細胞免疫應答。效應細胞樣作用細菌、病毒及腫瘤細胞等旁路激活和黏附補體C3b后,通過CR1直接黏附紅細胞。紅細胞CR1黏附處過氧化物酶活性增強,直接清除黏附的抗原物質(zhì),從而起到效應細胞樣作用。紅細胞的黏附導致體內(nèi)變異細胞、外源異物等表面電荷改變,使其更易于吞噬。另外,紅細胞通過對CIC的競爭粘附減弱了IC對白細胞的功能抑制,從而增強了其免疫功能。紅細胞還可通過釋放SOD,清除吞噬過程中的陰離子,保護機體,促進吞噬。紅細胞通過CD58、CD59與T輔助細胞CD2的粘附激活T淋巴細胞免疫功能,與B細胞作用亦能促使其增殖分化產(chǎn)生免疫球蛋白。實驗表明,紅細胞還可調(diào)控淋巴細胞產(chǎn)生γ-干擾素,增加淋巴細胞轉(zhuǎn)化率和培養(yǎng)液中IgG、IgA的含量。無論是自體、同種、異種紅細胞都能使NK細胞的免疫監(jiān)視功能活性增強,因為紅細胞能釋放NKEF,增加NK細胞的活性及ADCC作用。體外實驗還顯示,自身紅細胞還能增強LAK細胞毒性的產(chǎn)生。

紅細胞通過CR1、人類補體膜輔助因子蛋白(MCP)、降解加速因子(DAF)等參與補體活性的調(diào)控。總之,紅細胞在機體對外源異物的免疫防御、保持體內(nèi)的免疫自穩(wěn)以及對腫瘤細胞等的免疫監(jiān)視中均起著重要作用?；蚪M中CR1(CD35)密度相關遺傳結(jié)構決定了CR1的高、中或低表達類型。此外,血型也影響紅細胞CR1活性,正常血型人群的EIF以B型和AB型為弱。紅細胞免疫功能在不同動物種、型間有相當差異,性別和年齡也影響紅細胞免疫功能:隨著年齡的增長,EIF逐漸降低。另外,一天內(nèi)不同時期,同一個體紅細胞免疫活性也不同,表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性。血清中同時存在紅細胞免疫粘附抑制因子(CR1FIR)和免疫粘附促進因子(CR1FER)。正常情況下,兩種因子對CR1活性起正負調(diào)節(jié)作用,促進因子作用占主導;病理情況下,抑制因子活性增強,大于促進因子,隨疾病轉(zhuǎn)歸呈現(xiàn)一定程度的波動。大量研究表明紅細胞CR1活性與神經(jīng)內(nèi)分泌有關。β-內(nèi)啡肽對紅細胞CR1有雙重作用,高濃度時起負調(diào)控,低濃度時為正調(diào)控。腎上腺素和胰島素過高也會抑制紅細胞CR1活性。研究表明,幾乎所有疾病過程中EIF均表現(xiàn)出不同程度的變化,多數(shù)表現(xiàn)為EIF降低。寒冷刺激過程中,機體先有免疫功能增強,但是很快轉(zhuǎn)為下降趨勢。高溫情況下,隨著熱暴露的時間延長,紅細胞的免疫功能可升高到某一持續(xù)水平。張樂之等證明微波可以提高紅細胞免疫粘附能力。EIF檢測方法、血液采集部位以及血液放置時間的差異會導致結(jié)果的不同。另外,針灸、理療、化療、藥療、窒息、高壓等也會影響機體EIF發(fā)生改變。

紅細胞免疫檢測方法紅細胞的免疫功能檢測主要包括免疫粘附、自我調(diào)控以及對其它免疫細胞調(diào)控能力三方面。其中,粘附功能測定方法有:紅細胞C3b受體花環(huán)法、紅細胞免疫復合物花環(huán)法、紅細胞SPA花環(huán)試驗、直向腫瘤紅細胞花環(huán)試驗及單克隆抗體Coombs試驗;自身調(diào)控能力的測定內(nèi)容包括:血清中紅細胞免疫抑制因子及促進因子的調(diào)控檢測;對其他免疫細胞的調(diào)控能力的測定包括:紅細胞促淋巴細胞、促粒細胞免疫功能的測定以及各種混合花環(huán)法。另外,紅細胞表面分子的數(shù)量與活性測定方法也正在完善。

紅細胞參與T淋巴細胞、LAK細胞、NK細胞、吞噬細胞等的免疫功能調(diào)節(jié);涉及抗病毒活性(IFN)、免疫調(diào)節(jié)(IL-2)、炎癥介導活性(INF、IL-6)以及造血生長活性(CSF、IL-3)等細胞因子的調(diào)控。這些復雜的免疫調(diào)節(jié)作用都是由紅細胞膜上的多種免疫物質(zhì)及其產(chǎn)生的細胞因子執(zhí)行的,如:CR、SOD、NKEF、PIF、特異INF誘導因子(INFIF)等。