卵巢癌治療進展研究論文

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【論文關鍵詞】卵巢癌分子靶向治療化療耐藥臨床試驗

【論文摘要】化療是目前卵巢惡性腫瘤的重要手段，但卵巢癌細胞對順鉑等化療藥物產生耐藥，對卵巢癌MDR以及靶向治療的研究日趨激烈，大量的臨床試驗已經開展，通過單劑靶向藥物、靶向聯合化療、靶向聯合靶向等各個方面尋求更多的卵巢癌治療手段，輔助診斷及預后因子方面也有新的，發現尋求更多卵巢癌治療的靶標及相應的靶向治療藥物對卵巢癌患者尤其重要。。

近年來，卵巢癌診療出現了很多新進展。卵巢癌在女性生殖器官惡性腫瘤中的發病率占第三位，但病死率卻居第1位[1]。因卵巢癌臨床早期無癥狀，行剖腹探查術中發現腫瘤局限于卵巢的僅占30％，大多數已擴散到子宮雙側附件，大網膜及盆腔各器官。鉑類和紫杉醇聯合是目前治療頑固性卵巢癌的首選方案，但大部分患者對鉑類藥物存在耐藥性[2]。為提高治療效果，應從分子水平上了解卵巢癌對化療耐藥機制并尋找更有效的藥物作用于卵巢癌耐藥靶點。本文就近年來相關研究做一概括。

一．卵巢癌化學治療

卵巢癌的化學治療從上世紀60年代的烷化劑到70～80年代的鉑類，再到90年代的紫杉醇，不斷進展。Vieira等針對鉑類敏感（經鉑類初治后≥12個月復發）卵巢癌患者，評估了常用二線化療方案的療效，認為鉑類藥物仍是敏感卵巢癌復發后的主要治療藥物，但經治療患者復發后5年生存率很低。目前，多項國際多中心臨床研究（如：GOG182-ICON5等）表明：紫杉醇聯合卡鉑仍然是晚期卵巢癌治療的金標準,TC方案中加入其他化療藥物并不能改善晚期卵巢癌患者的療效[3]。新輔助化療對晚期卵巢癌的治療價值一直存在爭議。

盡管近年來化學治療進展較快，但卵巢癌確診時就已為晚期，化療耐藥亦是導致卵巢癌綜合治療失敗，病死率居高不下的重要原因。肺耐藥蛋白（LRP）是化療耐藥譜主要為鉑類的多藥耐藥蛋白,可能通過以下兩種機制引起多藥耐藥[4]:(1)使以胞核為靶點的藥物不能通過核孔進入胞核,即使進入也可在其發生藥效前被泵出胞核,降低藥物的核質分布比率,從而降低藥物的絕對濃度。(2)使胞質中的藥物進入胞囊,并通過胞吐作用排出細胞外,導致細胞內藥物聚集缺陷,降低藥物的有效濃度。而且化學治療在殺傷腫瘤細胞的同時，對正常細胞也造成損害，常常引起骨髓抑制、惡心嘔吐，食欲減退、脫發、腹痛腹瀉等的不良反應，而靶向給藥是將藥物選擇性分布于病變部位以降低其對正常組織的毒副作用,并使病變組織的藥物濃度增大,從而提高藥物生物利用度[5]。

二、靶向治療

分子靶向治療是以病變細胞為靶點的治療，相對于手術、放化療三大傳統治療手段更具有“治本”功效。目前靶向治療研究在肺癌、腸癌等惡性腫瘤的治療中均取得了較好的效果，如FDA已批準吉非替尼作為NSCLC的新型靶向治療藥物，貝伐單抗+5-Fu一線治療轉移性結腸癌。靶向藥物能否用于卵巢癌，提高卵巢癌患者的生存率，改善預后，已成為臨床研究的熱點及難點。

EGFR在30%~70%的卵巢癌中存在過表達，有研究表明：EGFR和LRP的表達可以被用來估計卵巢癌的化療耐藥性和預后[6]。表皮生長因子受體（EGFR）是酪氨酸激酶家族成員，為原癌基因c-erbB-1(HER-1)的表達產物，定位細胞膜，可介導DNA合成及細胞增殖，導致腫瘤細胞增殖和血管生成，使細胞周期G1→S期失控。以EGFR為靶點的gefitinib(ZD1839)，erlotinib，cetuximab(C225)，VEGF-trap，bevacizumab(avastin)等藥物的臨床試驗中，貝伐單抗為重組的抗VEGF單克隆抗體,具有抗血管生成的作用。在一項Ⅱ期臨床試驗中患者接受單藥貝伐單抗劑量為15mg/kg,每3周1次,CannistraSA等認為貝伐單抗在卵巢上皮癌（EOC）或惡性腹水（PSC）的應用中單劑治療有效，但是胃腸道穿孔的發生率比預期要高[7]。另外有一項研究指出：在以順鉑為基礎完全應答的化療后，對于卵巢癌的維持治療，貝伐單抗不管是單劑還是聯合順鉑，都具有顯著抗腫瘤活性，而且可以延長患者生存期[8]。

南加州大學一項研究顯示突變的BRCA1基因能夠通過干擾卵巢細胞間傳遞的生化信號間接導致卵巢癌，研究人員推測最有可能的情況是粒層細胞正常情況下能釋放出一種抑制上皮細胞“瘋長”的化學信號。當這些化學信號隨著BRCA1基因的突變而消失或變化時，上皮細胞就無法獲得這種信息并繼續生長和分裂，從而最終導致卵巢癌的發生[9]。Kauff的一項研究顯示BRCA1與BRCA2基因突變與猶太人裔卵巢癌患者的長期存活率較佳有關，是上皮卵巢癌癥一個最重要的預后因子[10]。AZD2281是一種口服有效的新型PARP抑制劑,可誘導腫瘤(包括BRCA缺陷腫瘤)在受損細胞進行同源重組修復過程中發生特殊的致死性合成。在2008年ASCO年會上報告了該藥人體Ⅰ期臨床試驗的最新結果，Fong等認為,AZD2281對BRCA缺陷卵巢癌患者有明確的療效,且耐受性良好。今后,他們還將針對BRCA缺陷卵巢癌患者,在0~12個月無鉑治療間歇內,進行AZD2281的臨床Ⅱ期隨機試驗。

p-gp是多藥耐藥基因MDR的表達產物,是能量依賴性藥泵,能將多種結構和作用機制不同的藥物泵出細胞外,使胞內藥物蓄積濃度下降,從而阻礙化療藥物作用的發揮,其表達水平與耐藥程度正相關[11]。GST-π是谷胱甘肽S轉移酶的一個亞類。研究結果表明,GST-π非特異性的結合作用可協助藥物通過形成的藥物排流泵而外流,從而使之代謝解毒[12]。Vanhoefer等[13]研究認為,在耐藥發生的早期階段,GST-π非特異性的結合作用可協助p-gp形成的藥泵而外流,GST-π和p-gp共同介導了早期耐藥的發生。TLK-286潛在的靶目標就是高濃度GST-π介導的耐藥瘤細胞,與標準化療藥物無交叉耐藥性,并有協同作用。該藥已在Ⅰ期臨床研究中證實對卵巢癌有效[14]。激活后TLK-286啟動細胞內的凋亡過程。Ⅱ期臨床試驗發現,31例鉑類耐藥的難治型卵巢癌患者1例獲得完全緩解,1例部分緩解,12例病情穩定[15]。

野生型P53基因是重要的抑癌基因，卵巢癌患者50%以上存在p53基因突變，其突變可使細胞生長失控，腺病毒介導的p53基因治療復發性卵巢癌在Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中據報道也有一定療效,且患者耐受性好。

三、靶向治療聯合治療

細胞毒藥物與靶向藥物具有不同的作用機制,因此聯合應用可能具有協同作用。細胞毒藥物與靶向藥物聯合應用時通常采用節奏性化療,旨在通過減小細胞毒藥物的劑量、縮短給藥間隔(如每天或每周給藥)達到提高療效的目的。

Garcia等報告的貝伐單抗和環磷酰胺治療復發性OC的Ⅱ期試驗共納入70例患者,既往化療方案包括順鉑,貝伐單抗劑量為10mg/kg,2周1次靜脈給藥,之后2周內,每天1次環磷酰胺50mg口服。半年無進展生存率56%，17例(24%)部分緩解、中位無進展生存期和中位生存期分別為7.2個月和16.9個月。研究者認為,貝伐單抗聯合環磷酰胺的節奏性化療對復發性OC有效，進一步研究是必要的[16]。PosadasEM等認為小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑sorafenib聯合bevacizumab（尤其是卵巢癌患者）有潛在的臨床價值，而在接受sorafenib200mg,每日2次和貝伐單抗5mg/kg每2周一次的方案中，sorafenib減量的頻率和速度提示患者不能長期耐受，應進一步探索sorafenib的用藥劑量[17]。表皮生長因子受體(EGFR)在30%~70%的卵巢癌中存在過表達,而且與預后不良相關。Aghajanian等報告了采用EGFR單克隆抗體西妥昔單抗聯合紫杉醇(P)/卡鉑(C)一線治療晚期卵巢癌、腹膜癌和輸卵管癌的Ⅱ期試驗結果。研究者認為,西妥昔單抗聯合PC的方案耐受性較好。Lapatinib是EGFR和HER-2(erbB-2)雙重抑制劑。美國婦科腫瘤組(GOG)正在進行該藥治療晚期卵巢癌的Ⅱ期臨床研究。GOG還將要開展大規模隨機性Ⅲ期臨床研究,如評價多西他賽/卡鉑±erlotinib和紫杉醇/卡鉑±貝伐單抗作為卵巢癌一線治療的療效。

多藥耐藥(multidrugresistance,MDR)指腫瘤對一種抗腫瘤藥物出現耐藥的同時,對其他許多結構各異、作用機制不同的抗腫瘤藥物亦產生交叉耐藥現象。典型的MDR機制是指MDR1基因編碼的P-gp致藥物外流而產生的多藥耐藥,一項獨立的研究利用在體外可逆轉多藥耐藥蛋白(MRP1)和P-gp介導的耐藥的biricodar聯合紫杉醇治療45例紫杉醇耐藥卵巢癌患者,3例部分緩解,12例維持穩定狀態,31%的患者CA125水平降低50%~90%達到24周。該研究證實biricodar對紫杉醇耐藥卵巢癌有效[18]。Belinostat是一個正處在臨床I期和II期研究階段的組蛋白脫乙酰酶抑制劑，08年ASCO大會報道的一項TC方案聯合belinostat治療復發性卵巢癌的多中心Ⅱ期臨床試驗評估了BelCaP方案:Bel1000mg/m2×5d,卡鉑(AUC=5)d3,紫杉醇175mg/m2,d3,在復發性卵巢癌患者中的療效。研究顯示,belinostat(Bel)聯合TC方案(BelCaP)在鉑類敏感及鉑類耐藥的復發性卵巢癌中有協同作用,BelCaP是能被患者較好耐受的復發性卵巢癌靶向和化療聯合治療方案,且被臨床證實有效。其它靶向藥物如gleevec是PDGF,BCR-ABL和c-Kit的酪氨酸激酶抑制劑,關于伊馬替尼治療卵巢癌的臨床研究目前都正在進行中，結果值得關注。四、展望

在卵巢癌的治療中,已經有多項Ⅰ/Ⅱ期研究取得一定成果，大規模的Ⅲ期試驗也正在展開，在輔助診斷及預后因子方面也有新的發現，BuntingP等發現NESI血清濃度與CA125無關，高度特異性及敏感性明顯優于其他標志物，在卵巢癌的早期診斷給預后監測的方面有著廣闊的前景[33，34]。西班牙ValldHebron大學醫院Castellvi醫師等的一項研究顯示:p-4EBP1的表達與卵巢癌預后顯著相關(P=0.005)，且在多變量分析中與外科分期顯著相關[35]。美國MD安德森癌癥治療中心的科學家先后對111個和132個卵巢癌樣本進行分析。結果發現，卵巢癌患者的預期壽命與人體內的兩種酶水平有直接聯系，人體內兩種核糖核酸酶Dicer和Drosha含量高的患者平均存活11年，而含量低的患者則平均2.66年[36]。卵巢癌的化療耐藥是臨床急需解決的問題，尋求更多卵巢癌治療的靶標及相應的靶向治療藥物對卵巢癌患者尤其重要。【參考文獻】

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