卵巢早衰中西醫(yī)研究論文
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卵巢早衰(prematureovarianfailure，POF)是指月經(jīng)初潮后到40歲之前發(fā)生的低雌激素和高促性腺激素狀態(tài)，為婦科常見的內(nèi)分泌疾病。近年發(fā)病率有逐年上升之趨勢，流行病學(xué)調(diào)查顯示其發(fā)生率為1%［1］。目前研究認(rèn)為POF的發(fā)生主要與遺傳、免疫、代謝和環(huán)境等因素有關(guān)。
1遺傳性因素
有關(guān)家譜調(diào)查發(fā)現(xiàn)POF發(fā)病率在女性親屬中，有家族史的達(dá)100%，而散發(fā)性的僅為1%；由特定基因序列單元大量重復(fù)構(gòu)成，長度在人類高度遺傳的端粒的缺失同衰老密切相關(guān)，且多出現(xiàn)POF，說明POF具有較高的家族遺傳傾向。
兩條結(jié)構(gòu)正常的X染色體對維持卵泡正常的儲備至關(guān)重要，X染色體上的任何缺失都會引起卵巢功能衰竭［2］。目前研究發(fā)現(xiàn)，POF是一種由常染色體傳遞或X連鎖顯性限制性遺傳病，常伴有染色體重組、移位或單體性改變，X染色體和常染色體間的移位［3］，以及X染色體和常染色體數(shù)量和結(jié)構(gòu)異常等。由于X染色體上各區(qū)段載有不同的基因，因此缺失或重組的部位不同決定著產(chǎn)生不同的癥狀，如X染色體Xp11和Xq13末端缺失常表現(xiàn)為完全性卵巢功能衰竭；Xp21和Xq24末端缺失常可導(dǎo)致嚴(yán)重的卵巢功能紊亂，病人多表現(xiàn)為POF［4］。
Marozzi等［5］提出導(dǎo)致POF的特定基因區(qū)段可能位于Xq的末端，即限定Xq26～q28之間，它們對卵巢發(fā)育和卵泡生成具有重要意義。Schlessinger等［6］研究發(fā)現(xiàn)，POF患者X常染色體第3位點(diǎn)上一轉(zhuǎn)錄因子FOXL2的缺失，可導(dǎo)致單倍體缺失而引起卵泡數(shù)量的減少。
線粒體DNA的缺失可加速卵泡細(xì)胞凋亡，引起卵巢功能衰退。女性隨年齡增加，線粒體DNA缺失率逐漸上升，絕經(jīng)婦女則高達(dá)86.4%。缺失部位多在8649～13447位和8482～13460位［3］，直接影響線粒體呼吸鏈上主要酶的轉(zhuǎn)錄、合成，使胞內(nèi)能量產(chǎn)生障礙，影響卵泡細(xì)胞的增殖和凋亡，終致卵巢功能衰竭。
在一些POF病例中，發(fā)現(xiàn)一種X連鎖基因FMR1與特發(fā)性POF有關(guān)，但其分子機(jī)能還不清楚［7］。此外，維持卵巢始基卵泡數(shù)量所必需的Atm/ckit基因變異及其基因產(chǎn)物可引起始基卵泡的凋亡和數(shù)量減少；調(diào)節(jié)女性生育力和性細(xì)胞發(fā)育的候選基因DAZ-LI突變，以及由基因所致的突變抑制素(INH)結(jié)構(gòu)和功能異常均可導(dǎo)致POF的發(fā)生。
2免疫性因素
據(jù)有關(guān)免疫學(xué)研究報(bào)道，部分POF患者存在有多種自身免疫性抗體或伴有自身免疫性疾病。Falsetti等［8］發(fā)現(xiàn)生育后期發(fā)生POF的婦女體內(nèi)存在一種以上自身免疫抗體者占45%。Ishizuka等［9］認(rèn)為抗核抗體與POF有著明顯的關(guān)聯(lián)。Falorni等［10］發(fā)現(xiàn)兼有Addison病的POF患者血清中類固醇細(xì)胞自身免疫標(biāo)記物、17a-羥化酶自身抗體或細(xì)胞色素P450側(cè)鏈斷裂酶自身抗體大多陽性。
研究發(fā)現(xiàn)在POF早期，產(chǎn)生自身抗體的B細(xì)胞(CD+5CD+19)增加，細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞(CD+8CD+57)減少，且細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞中ACAB的IgM產(chǎn)生活躍，據(jù)此提出卵巢的自身免疫缺陷是導(dǎo)致部分POF發(fā)生的病因［11］。王文軍等［12］在對外周血T淋巴細(xì)胞亞群檢測時發(fā)現(xiàn)，POF及自然絕經(jīng)者體內(nèi)細(xì)胞免疫、補(bǔ)體水平相似：CD+8、CD+16T淋巴細(xì)胞數(shù)明顯升高，CD+4/CD+8比值明顯降低；補(bǔ)體C4顯著高于健康育齡婦女。表明POF患者的免疫調(diào)節(jié)、免疫應(yīng)答均處于衰老狀態(tài)。而體內(nèi)存有自身免疫抗體的婦女，也有與此相似的現(xiàn)象，并且組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)其卵巢明顯縮小，卵泡數(shù)量亦減少。
有研究發(fā)現(xiàn)POF患者的原始卵泡、初級卵泡和生長卵泡的周圍有淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞浸潤；在成熟卵泡中有漿細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤。這些免疫細(xì)胞可釋放細(xì)胞因子，損害卵泡，加速卵泡的閉鎖。此外，卵巢間質(zhì)中的淋巴細(xì)胞可產(chǎn)生白細(xì)胞移動抑制因子，利于循環(huán)中的淋巴細(xì)胞和白細(xì)胞更多地聚集在卵巢，加重對卵巢的損害［3］。王一峰等［13］研究發(fā)現(xiàn)，POF患者腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-2水平降低，干擾素γ、抗卵巢抗體水平明顯升高，反映細(xì)胞因子在自身免疫性POF的發(fā)生中起重要作用。
臨床研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性卵巢衰竭的患者，常同時患有多種自身免疫性疾病，最常見的為橋本氏甲狀腺炎，其他如Addison病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性的紅斑狼瘡、重癥肌無力、突發(fā)性血小板減少紫癜、自身免疫性溶血性貧血、抗胰島素性糖尿病等，此外，先天性胸腺萎縮亦可有POF之表現(xiàn)。
可見，患者卵巢的T細(xì)胞亞群改變和淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤、以及針對卵巢抗原的循環(huán)自身抗體出現(xiàn)，均提示POF與免疫有關(guān)。
3酶學(xué)缺陷
半乳糖磷酸鹽尿苷轉(zhuǎn)移酶缺乏，使血清半乳糖升高，直接損害卵母細(xì)胞，其代謝產(chǎn)物對卵巢實(shí)質(zhì)的損害及含有半乳糖的促性腺激素分子活性的改變也可致卵母細(xì)胞過早衰竭。卵巢17α-羥化酶缺陷而不能合成雌激素，使FSH反饋性升高，可引起POF的發(fā)生。其它卵巢酶，如17，20碳鏈裂解酶、類固醇激素脫氫酶以及還原酶的缺陷，也可引起性腺功能低下而發(fā)生POF。
4促性腺激素及其受體
促性腺激素FSH，LH及其受體的傳導(dǎo)缺陷，人促性腺激素受體FSHR的純合子突變或雜合子突變，均可引起POF的發(fā)生。家族性POF和FraX攜帶者中呈現(xiàn)較低的雌激素受體基因（TA）n復(fù)制率，影響雌激素受體多型性表達(dá)，可引起卵巢功能衰竭［14］。
5卵泡性因素
卵泡儲備少或閉鎖速度快，均可使卵巢功能提前衰竭。
6影響卵巢的危險性因素
6.1感染、疾病與環(huán)境因素感染引起的POF主要見于雙側(cè)性輸卵管卵巢膿腫引起的卵巢組織破壞。在兒童期或青春期患病毒性腮腺炎性卵巢炎可致卵巢功能部分或全部喪失，造成POF的發(fā)生。風(fēng)疹、麻疹病毒感染以及嚴(yán)重的結(jié)核性、淋菌性或其它化膿性盆腔炎等亦可破壞卵巢組織，造成卵巢功能的減退。
有資料報(bào)道，吸煙女性發(fā)生POF危險性較不吸煙女性為增加；海洛因依賴對青春期吸毒女性生殖系統(tǒng)有明顯損害，其卵巢功能可能出現(xiàn)早衰；大量使用殺蟲劑可損傷生殖細(xì)胞。許多環(huán)境毒素也危害著人類的生殖功能，如來源于橡膠制品、難燃物、殺蟲劑、塑料制品、抗氧化劑代謝后的4-乙烯環(huán)己烯可引起卵巢功能的衰竭［15］；塑料燃燒氧化后產(chǎn)生的多環(huán)芳香族烴，能夠激活芳香族烴受體而驅(qū)動的Bax轉(zhuǎn)錄，是導(dǎo)致卵巢功能衰竭的一個重要途徑［16］。
6.2醫(yī)源性因素主要包括手術(shù)、放化療、免疫抑制治療、子宮動脈栓塞治療等。研究發(fā)現(xiàn)40歲之前切除一側(cè)或部分卵巢組織后，卵巢分泌的激素下降，使FSH升高、骨質(zhì)疏松及更年期癥狀出現(xiàn)的機(jī)會增加。也有報(bào)道輸卵管結(jié)扎術(shù)使卵巢血供受損，導(dǎo)致類似卵巢去勢現(xiàn)象而發(fā)生POF［17］。傳統(tǒng)的全子宮或次全子宮切除術(shù),由于手術(shù)扎斷子宮動脈和主韌帶及子宮骶骨韌帶,影響了卵巢正常的血液循環(huán)，可導(dǎo)致卵巢萎縮及功能衰退的發(fā)生［18］。子宮動脈栓塞治療時，發(fā)生的非目標(biāo)性的卵巢動脈栓塞，也可導(dǎo)致POF的發(fā)生。
人流術(shù)或藥流不全行清宮術(shù)，使子宮內(nèi)膜受到損傷，對卵巢激素不能產(chǎn)生正常的反應(yīng)；加之術(shù)時患者恐懼、緊張情緒，影響及下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)，抑制了卵巢的卵泡生長和排卵功能，并使子宮內(nèi)膜不能正常的生長或內(nèi)膜各個部位顯示分泌反應(yīng)不均的狀況出現(xiàn)，致使一些婦女發(fā)生卵巢功能紊亂，最終可出現(xiàn)POF的征象［19］。
化療藥物可使卵巢發(fā)生包膜增厚、間質(zhì)纖維化、原始卵泡停止發(fā)育的組織學(xué)變化，其對卵巢功能的影響，與患者的年齡、藥物的種類及用藥劑量、方法和時間等有關(guān)。化療藥物中環(huán)磷酰胺、左旋苯丙氨酸氮芥、百消安、氮芥等烷化劑損害生殖細(xì)胞，導(dǎo)致POF的危險性最高，且隨著劑量增加危險性也增大。此外，阿霉素、長春新堿等以及長時間服用抗類風(fēng)濕藥物如雷公藤，對卵巢也存在一定程度的損害。
長時間或大劑量的放射線可使卵巢發(fā)生卵泡喪失，間質(zhì)纖維化和玻璃樣變，血管硬化和門細(xì)胞潴留等病理變化，導(dǎo)致POF的發(fā)生。其對卵巢功能的影響，與患者的年齡及接受的劑量、放療也有關(guān)。有關(guān)資料顯示，腹部及盆腔照射大于800rads可引起POF；2000～3000rads大多發(fā)生永久性卵巢功能衰竭；而小于150rads則無明顯影響。
6.3心理因素絕經(jīng)前生活中發(fā)生重大事件可導(dǎo)致提早絕經(jīng)。由于強(qiáng)烈的情緒刺激而導(dǎo)致POF的患者，推測可能與潛在卵巢功能較差有關(guān)［20］。
POF在中醫(yī)古籍中并無記載，根據(jù)其在臨床多有閉經(jīng)、不孕的表現(xiàn)，祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為本病屬于“血隔”“血枯”“閉經(jīng)”“不孕癥”等范疇，對其病因病機(jī)認(rèn)識如下：①先天稟賦不足，腎氣未盛，沖任氣血不充而漸至衰竭。②七情內(nèi)傷，肝郁氣滯血瘀，沖任阻滯，氣血暗耗；或思慮過度，損傷心脾，沖任衰少而致閉經(jīng)。③大病久病耗傷陰液，或房勞、多產(chǎn)、墮胎、小產(chǎn)等耗竭精血，沖任早衰。④經(jīng)期、產(chǎn)后外感六淫邪氣，與血相搏，瘀阻沖任，而致經(jīng)閉。⑤物理、化學(xué)因素等導(dǎo)致本病發(fā)生［21］。
《素問·上古天真論篇》中明確指出腎氣的盛衰主宰著天癸的至與竭、沖任二脈的盛衰以及月經(jīng)的行與止。《醫(yī)學(xué)正傳》亦云：“經(jīng)水全賴腎水施化，腎水既乏則經(jīng)水日以干涸。”因此中醫(yī)學(xué)認(rèn)為腎虛是本病發(fā)生的病理機(jī)制所在，由于腎虛，沖任虛衰，血海空虛，無血以下，即可導(dǎo)致本病的發(fā)生。此外，脾虛、肝郁、氣血失調(diào)等也是導(dǎo)致本病發(fā)生的重要機(jī)理。
由于該病的病機(jī)錯綜復(fù)雜，且相互轉(zhuǎn)化，因而醫(yī)家對POF的病因病機(jī)認(rèn)識多有不同。如：溫鴻雁等［22］認(rèn)為POF除與腎有密切關(guān)系外，還與心肝等臟腑關(guān)系密切，其病機(jī)主要為腎陽虧虛、肝腎陰虛、氣虛血瘀、肝郁氣滯等。戴德英等［23］認(rèn)為本病的發(fā)生以腎虛為根本，兼有肝郁或瘀證，病機(jī)有四：脾腎陽虛、肝腎陰虛、腎虛肝郁、心腎不交，均可導(dǎo)致沖任早衰。朱玲等［24］認(rèn)為其病機(jī)特點(diǎn)是以腎虛為主導(dǎo)，血虛為基礎(chǔ)的腎虛血虧血瘀，虛實(shí)夾雜。且本虛為多，標(biāo)實(shí)為少。而六淫時毒，浸淫胞脈，擾亂沖任；或情志郁結(jié)，氣血暗耗，沖任失調(diào)，亦可促進(jìn)本病的發(fā)生。王錫貞等［25］提出POF的主要病機(jī)是腎虛、沖任衰少。常兼有脾氣虛弱、脾濕蘊(yùn)遏、肝陰虛、肝郁、郁火、肝陽上亢、肝脾失調(diào)、氣滯血瘀、心火上炎、水火不濟(jì)等兼證。同時，藥理研究顯示補(bǔ)腎類的中藥能提高垂體對下丘腦的反應(yīng),改善內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能；改善低雌激素環(huán)境，促卵泡發(fā)育成熟；改善機(jī)體的免疫功能，具有類似雌激素的作用，對于防治POF引起的閉經(jīng)，以及伴隨出現(xiàn)的圍絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn)有較好的治療作用，印證了POF發(fā)生與腎虛密切相關(guān)。
【參考文獻(xiàn)】
［1］GoswamiD,ConwayGS.Prematureovarianfailure［J］.HumReprodUpdate,2005,11(4)：391.
［2］史櫻，劉玉蘭，阮祥燕.卵巢早衰［J］.中國婦幼保健，2005，20：1982.
［3］謝梅青.卵巢早衰的病因［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2003，19（4）：193.
［4］伊麗奇，斯日古楞.卵巢早衰［J］.內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)雜志，2005，37（10）：923.
［5］MarozziA,ManfrediniE,TibilettiMG,etal.MoleculadefinitionofXqcommondeletedregioninpatientsaffectedbyPOF［J］.HumGenet,2000；107:304.
［6］SchlessingerD,HerreraL,CrisponinL,eta1.GenesandtranslocationsinvolvedinPOF［J］.AmJMedGenet,2002,111(3):328.
［7］MurrayA.PrematureovarianfailureandtheFMRIgene［J］.SeminReprodMed，2000，18（1）：59.
［8］FalsettiL，ScalchiS，VillaniMT，etal.Prematureovarianfailure［J］.Gynecolendocrinol，1999，13：189.
［9］IshizukaB,KudoY，AmeniyaA，etal.Antinuclearantibodiesinpatientswithprematureovarianfailure［J］.HumReprod，1999，14(1):70.
［10］ChemyshovVP，RadyshTV，GuraIV,etal.Immunedisordersinwomenwithprematueovarianfailureininitialperiod［J］.AmJpeprodImmunol，2001，46（3）：220.
［11］AlbertoF,StefanoL,PaolaC,eta1.Sten]idcellautuantibodiesarepreferenti-allyexpressedinwomenwithprematureovarianfailurewhohaveadrenalautoimmunity［J］.FertilSteril,2002,78(2):270.
［12］王文軍，鄺健全.卵巢早衰和外周血T淋巴細(xì)胞亞群及補(bǔ)體的關(guān)系［J］.中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),1998,19(1):54.
［13］王一峰,歐汝強(qiáng),楊寧,等.卵巢早衰患者血清抗透明帶抗體和腫瘤壞死因子-α、γ-干擾素及白細(xì)胞介素-2的分析［J］.生殖醫(yī)學(xué)雜志,2002,11(1):7.
［14］王偉.卵巢早衰的病因?qū)W研究進(jìn)展［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2002，11（2）：136.
［15］HoyerPB,DevinePJ,HuX,etal.Ovariantoxicityof4vinylcyclohexenediepoxide:amenchanisticmodel［J］.ToxicolPatho1,2001,29(l):91.
［16］MatikainenT,PerezGI,JurisicovaA,etal.AromatichydrocarbonreceptordrivenBaxgeneexpressionisrequiredforprematureovarianfailurecausedbybiohazai-dousenvironmentalchemicals［J］.NatGenet,2001,28(4):355.
［17］俞琳.高促性腺激素閉經(jīng)的研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué)·計(jì)劃生育分冊，1999，18（4）：220.
［18］陳榮能,王賢芳,王浩.子宮體中心切除術(shù)應(yīng)用探討［J］.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2002,11(6):62.
［19］侯秀環(huán)，楊鑒冰.人流術(shù)后卵巢功能紊亂的中西醫(yī)治療探討［J］.陜西中醫(yī)學(xué)院學(xué)，2001，24（4）：19.
［20］馬良坤，林守清.卵巢早衰與卵巢不敏感綜合征［J］.實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2003，19（4）：198.
［21］夏天，韓冰.卵巢早衰的中西醫(yī)結(jié)合研究進(jìn)展［J］.遼寧中醫(yī)雜志，2004，31（8）：707.
［22］溫鴻雁，范智斌.卵巢早衰的中西醫(yī)研究近況［J］.中醫(yī)藥研究，2001，17(6)：49.
［23］戴德英.中醫(yī)婦科臨床手冊［M］.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2002.
［24］朱玲，羅頌平.卵巢早衰的病因病機(jī)及其證治［J］.中醫(yī)藥學(xué)刊，2003，21(1)：143.
［25］王錫貞，毛賴華.中醫(yī)對卵巢早衰的認(rèn)識及證治體會［J］.浙江中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，27（5）：21