干細胞移植臨床研究論文

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【摘要】本研究探討異基因外周血造血干細胞移植(alloPBSCT)后遲發性非感染性肺部合并癥（lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications,LNIPC）的發生、危險因素、預后及治療方法。對70例alloPBSCT患者的臨床資料進行了回顧性分析。結果發現：在存活超過3個月的63例患者中，9例發生了LNIPC，發生率為14.3%，其中5例并發感染,由LNIPC導致死亡者4例。移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD與LNIPC的發生顯著相關；性別、年齡、預處理方案的選擇、HLA相合程度及GVHD的預防等均與該并發癥的發生無明顯相關。結論：移植后定期監測胸部CT、肺功能等甚為必要，對LNIPC早期診斷者采用強的松復合或不復合環孢菌素A治療，其中多數患者能獲緩解。

【關鍵詞】異基因外周血造血干細胞移植遲發性非感染性肺部并發癥移植物抗宿主病

LateonsetNoninfectiousPulmonaryComplicationsafterAllogeneicPeripheralBloodStemCellTransplantation

AbstractTheaimofstudywastoexploretheincidence,riskfactors,outcomeandefficacioustreatmentoflateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(LNIPC)afterallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation(alloPBSCT).SeventypatientsreceivedalloPBSCTwereanalyzedretrospectively.Theresultsshowedthat9outof63patientssurvivingmorethan3monthsoccurredlateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications(14.3%).Fiveoutofthe9patientsdevelopedsecondarypulmonaryinfections.In4patients,LNIPCcauseddeathdirectly.Advancedstageofdiseaseattransplantationandextensivechronicgraftversushostdisease(GVHD)happenedinassociationwithLNIPC.However,othertransplantationrelatedfactorsincludingageattransplantation,genderofpatient,conditioningregimen,HLAmatchingandGVHDprophylaxiswerenotsignificantlycorrelatedwiththeincidenceofLNIPC.Itisconcludedthatperformingpulmonaryfunctiontest(PFT)andthoraciccomputertomographyshouldbetakenroutinelyaftertransplantation.MostpatientswhogetcorrectandearlydiagnosisforLNIPCwillshowapositiveresponsetoprednisonewithorwithoutCsA.

Keywordsallogeneicperipheralbloodstemcelltransplantation；lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications；graftversushostdisease

遲發性非感染性肺部合并癥（lateonsetnoninfectiouspulmonarycomplications,LNIPC）是造血干細胞移植晚期主要的合并癥之一，文獻報道其發病率為3%-23.7%［1-3］。迄今為止，這方面的報道多限于異基因骨髓移植（alloBMT），而異基因外周血干細胞移植（alloPBSCT）后LNIPC發生情況的報道尚不多。為此，我們對2000年1月到2004年12月間在我院進行alloPBSCT后患者發生的遲發性非感染性肺部合并癥進行總結分析。

材料和方法

病例

2000年1月到2004年12月70例患者接受了alloPBSCT，7例死于移植早期并發癥，其余63例存活超過3個月者入選本研究。患者中男性53例，女性10例，中位年齡31（13-46）歲。63例中急性髓系白血病（AML）20例，急性淋巴細胞白血病（ALL）17例，慢性粒細胞白血病（CML）20例，非霍奇金淋巴瘤（NHL）4例，骨髓增生異常綜合征難治性貧血（MDSRA）1例，多發性骨髓瘤（MM）1例。移植時疾病狀況：緩解狀態41例（65%），包括：AMLCR113例，ALLCR113例，CML慢性期13例，NHLCR2例；未緩解或部分緩解22例（35%），包括AML，難治性或未緩解或≥CR27例，ALL髓外未緩解或CR24例，CML加速期5例，急變期1例，不典型慢粒1例,NHLPR或NR2例，MDSRA1例，MMⅢ期，PR1例。供者情況：HLA完全相合同胞供者51例（81％），HLA完全相合非親緣供者7例（11％），單倍相合親緣供者5例（8％）。

預處理方案

52例患者采用改良的CY/TBI方案，其中4例非親緣供者和單倍相合親緣供者移植在原方案基礎上加用ATG（3mg/kg×4天）；10例患者采用改良的BU/CY，其中8例非親緣供者或單倍相合親緣供者移植在原方案基礎上加用ATG（3mg/kg×4天）；1例MM患者采用馬利蘭（4mg/kg×2天）氟達拉賓（30mg/m2×4天）CTX（30mg/kg×2天）。

移植物抗宿主病（GVHD）的預防

60例采用環孢菌素A(CsA)驍悉（MMF）短療程MTX，3例采用CSA驍悉（MMF），其中有6例非親緣供者移植和單倍相合親緣供者移植加用了CD25單克隆抗體。

造血干／祖細胞的輸注

輸注的單個核細胞（MNC）數為（6.38±1.02）×108／kg，多數病例在輸注后3天開始給予GCSF皮下注射，以加速造血重建。

LNIPC的診斷及治療

遲發性非感染性肺部合并癥的診斷依據為：移植3個月后經標準的細菌、病毒及其他致病微生物的培養與檢測無感染證據，但臨床出現咳嗽、氣喘、呼吸困難等非特異性的臨床表現，CT檢查發現邊界清楚的密度增高影、不規則的片狀實變影和毛玻璃樣改變，或雙肺彌漫性浸潤性陰影，特別是肺功能檢測（PET）的明顯異常(主要表現為第1秒用力呼氣量／用力肺活量（FEV1/FVC）<70%)。治療采用強的松1-2mg/（kg·day）或甲基強的松龍2mg／（kg·day）復合或不復合CsA。

合并肺感染的診斷及治療

肺感染主要依據患者的發熱、咳嗽、咳痰、肺部啰音等臨床表現及影象學檢查，特別是病原學檢查結果確立臨床診斷。對于格蘭陽性菌感染，按經驗性治療給予萬古霉素頭孢他啶或馬斯平或碳青霉烯類，格蘭陰性菌經驗性治療選用氨基糖甙類頭孢他定啶或馬斯平或碳青霉烯類，用藥48小時無好轉，則根據病原學檢查結果更換或加用其他抗生素；肺結核采用異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺利復星5聯治療；真菌感染輕者給予氟康唑口服或靜脈滴注，重者給予兩性霉素B靜脈滴注，自小劑量開始，逐漸增加到15-25mg/day，療程4-6周；CMV所致間質性肺炎（CMVIP）給予更昔洛韋5mg/kg，12小時1次，療程3-6周。

統計方法

所有數據用Stata5.0統計軟件進行處理，應用χ2檢驗分析各因素與LNIPC的關系，設P<0.05為具有統計學顯著差異。

結果

移植結果

63例患者的中位隨訪時間為328（157-1668）天，其中10例（14％）發生Ⅲ-Ⅳ度急性GVHD，6例（8.6％）發生廣泛性慢性GVHD，9例（12.9%）發生LNIPC。4例發生LNIPC者未合并感染，經治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為6.4%(4/63)。

LNIPC

4例患者依照臨床表現、胸部CT、肺功能、血氣分析等檢查診斷為LNIPC，經激素復合或不復合CsA治療均獲治愈。

LNIPC疊加感染性合并癥

共5例，均有慢性廣泛性GVHD。1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后經肺功能及CT檢查診斷為LNIPC，3年后出現發熱、咳嗽，痰培養發現白色念珠菌，口服氟康唑治愈。另1例慢性髓系白血病加速期患者，診斷LNIPC后出現曲霉菌肺炎，移植后128天死于呼吸、循環功能衰竭；1例不典型慢性髓性白血病患者發生，LNIPC后合并CMV曲霉菌混合感染經治療無效于移植后156天死亡；1例急性淋巴細胞白血病患者合并白色念珠菌＋糞腸球菌混合感染（全身敗血癥的一部分），移植后191天死亡（附圖）；再有1例慢性髓系白血病加速期患者，移植后出現超急性GVHD,移植后43天出現急性粟粒型肺結核，經抗癆治療治愈；后期出現慢性廣泛性GVHD及LNIPC，移植后2年因混合性肺炎（細菌＋真菌）而死亡。

危險因素分析

以χ2檢驗分析各因素與LNIPC的關系發現，移植時疾病處于晚期及慢性廣泛性GVHD是發生LNIPC的危險因素(P<0.05)（附表）。病人的性別、年齡、預處理方案的選擇、HLA相合程度、輸注的MNC數、急性GVHD的發生及程度等均與該并發癥的發生無相關關系。

討論

近年來隨著造血干細胞移植技術的不斷提高，與移植后的長期存活及患者的生活質量密切相關的移植晚期并發癥越來越引起臨床醫生的重視。移植后肺部合并癥的發生率高達40％-60％［4］，是alloHSCT的主要并發癥，其中遲發性非感染性肺部并發癥（LNIPC）的概念由Palmas等［2］在1998首次提出，為移植晚期主要合并癥之一，多危及生命，降低生活質量。患者往往由該病直接或間接繼發感染而死于進行性的呼吸衰竭。迄今為止，該病的病因尚不明確，多認為與慢性GVHD的發生及GVHD的預防等有關［1,2］。Duncker等［3］指出，該種肺損傷與介導慢性GVHD的異體活性T細胞相關，用免疫抑制劑治療有效。Cooke等［5］進一步在小鼠模型中證實了這一觀點。有關LNIPC的病理分型尚無統一標準，綜合相關文獻主要為如下3類［2,6,7］：①閉塞性細支氣管炎（bronchiolitisobliterans，BO），表現為終末性、呼吸性細支氣管內多發性肉芽組織栓塞，診斷主要依靠PFT,最大通氣量<預計值的80%、第1秒用力呼氣量占用力肺活量的比值（FEV1／FVC）<70%可確立診斷；②閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（bronchiolitisobliteranswithorganizingpneumonia,BOOP）；③間質性肺炎（IP）（也有作者稱此階段為特發性肺炎）。后兩種病理類型的診斷需依靠支氣管肺泡灌洗、經支氣管肺活檢等活體組織檢查來實現。

不同研究單位得出的與該并發癥相關的危險因素包括:慢性GVHD,慢性髓系白血病,包含馬利蘭的預處理方案,MTX和激素的GVHD預防方案,CsA的減量方式等,其中對慢性GVHD與LNIPC關系的看法最為一致［1-3,8］。更有作者［1］進一步指出，慢性GVHD中尤以唾液腺受累者更易發生LNIPC，而非以皮膚和肝臟病變為主要表現者，并推測其可能機制為供者的T淋巴細胞攻擊受者的腺體，導致氣道干燥，免疫球蛋白分泌減少所致。

對LNIPC的治療主要采用免疫抑制劑，但對BO效果欠佳；導致患者死亡的原因多為進行性的呼吸衰竭。比較發生LNIPC和未發生LNIPC者的生存情況，并未發現顯著差異，由于前者往往存在慢性GVHD，而慢性GVHD又與較強的GVL（移植物抗白血病效應）相關，故復發率有所降低［1］。

本研究中LNIPC的發生率為12.9%,與文獻報道的3%-23.7%一致。移植前疾病未完全緩解狀態及慢性廣泛性GVHD是其發生的主要危險因素。4例發生LNIPC而未合并感染者，經治療全部存活；5例合并感染者，4例死亡，病死率為（4/5）。我們的經驗顯示，較早診斷且未并發感染者，經激素復合或不復合CsA治療，多數患者能治愈；就診時即出現較重的呼吸道癥狀、血氣分析示血氧飽和度下降、PFT明顯異常、影象學檢查呈肺間質彌漫性改變者易繼發肺部感染，即使治療后得到暫時緩解也會再次復發，我們的5例患者中就有4例死亡。通過肺組織活檢獲得病理學結果被認為是診斷LNIPC的金標準，但因其創傷性緣故，該項檢查應用受到一定程度的限制，在這種情況下，PFT及CT等影像學檢查對該病的診斷尤為重要。我們認為，移植后需定期進行CT、PFT檢查，一旦出現異常即早期進行支氣管鏡肺泡灌洗、在支氣管鏡或CT引導下進行肺組織病理類型等檢查，及時治療，這對改善患者預后有重要意義。該類患者一旦得到及時救治，往往因為相關的GVL作用而生存期延長。

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