他汀類藥物降脂與非降脂作用

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【關鍵詞】他汀類藥物；,,降脂；,,非降脂,,,,

摘要：1976年從真菌代謝產(chǎn)物中提出第一個他汀類分子meuastatiin，標志著他汀類降脂藥的問世，為凋節(jié)血脂延緩動脈粥樣硬化開辟了一個新紀元。近年來證實他汀類藥物降脂幅度大、速度快、耐受性好，并具有改善血管內(nèi)皮，抑制血管平滑肌細胞的增殖和遷移，降低心腦血管疾病患者的卒中發(fā)生率，抗血小板聚集、抗血栓形成，對心肌細胞的保護等作用。

關鍵詞：他汀類藥物；降脂；非降脂

從50年代開始，心腦血管疾病逐漸取代傳染病而一躍成為我國第一大死因，其中冠心病和卒中死亡率的急劇上升，已經(jīng)成為一個十分嚴重的衛(wèi)生健康和社會問題。目前，已知高膽固醇血癥是致冠心病的主要危險因素之一。控制這種情況應采取包括生活方式改變在內(nèi)的綜合措施，當然藥物干預也是重要的手段。他汀類即為其中一種療效確切、安全可靠的降脂藥物，隨著近年來多項大規(guī)模臨床研究的完成，其非降脂作用也進一步受到重視。

他汀類藥物是HMGCoA還原酶抑制劑藥物，是體內(nèi)膽固醇合成重要的限速酶。在肝臟中競爭性地抑制膽固醇生物合成，減少細胞內(nèi)膽固醇含量，繼而引起肝細胞低密度脂蛋白（LDL）膽固醇受體上調(diào)，LDL膽固醇清除率增加，血清中LDL膽固醇降低［1］。

1降脂作用

11治療原發(fā)性Ⅱa型高膽固醇血癥

一項對原發(fā)性Ⅱa型高膽固醇血癥894例隨機服用西立伐他汀0.025～0.2mg/d、辛伐他汀20mg/d或安慰劑治療12周。西立伐他汀可以有效地降低LDL膽固醇水平，而且降低的程度呈劑量依賴性；0.2mg/d西立伐他汀組LDL膽固醇降低達30.6%，安慰劑組僅降低2%。0.2mg/d西立伐他汀可使94%的病人LDL膽固醇水平降低＞15%，20mg/d辛伐他汀可使99%的病人膽固醇水平降低＞15%，而安慰劑組僅有9%的病人LDL膽固醇水平降低＞15%。

12治療原發(fā)性Ⅱb型高膽固醇血癥

一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究使用西立伐他汀0.1、0.2、0.3mg/d及吉非貝齊（gemfibrozil）1200mg/d治療751例原發(fā)性Ⅱb型高膽固醇血癥病人。用藥16周時，與安慰劑組對照，西立伐他汀0.1、0.2、0.3mg/d分別降低LDL膽固醇15.1%、23.0%、24.2%；甘油三酯14.8%、11.7%、20.3%；吉非貝齊降低LDL膽固醇7.5%，甘油三酯50.3%；0.3mg西立伐他汀降低極低密度脂蛋白（VLDL）膽固醇30.8%，升高HDL膽固醇11.3%；吉非貝齊降低VLDL膽固醇47.1%，升高HDL膽固醇13.3%。持續(xù)治療一年，西立伐他汀的療效依然存在。

13治療雜合性家族性高膽固醇血癥

有人采用西立伐他汀與消膽胺或普羅布考（probucol）合用的方法治療20例雜合性家族性高膽固醇血癥病人。最初4周單獨使用西立伐他汀0.2mg每日一次，血清總膽固醇降低22%，LDL膽固醇降低25%。然后加用消膽胺8g/d或普羅布考1g/d再治療12周，加用消膽胺者總膽固醇進一步降低16%，LDL膽固醇降低22%；加用普羅布考者總膽固醇進一步降低16%，LDL膽固醇降低15%。

14他汀類藥物降低甘油三酯的效果

他汀類藥物能有效地降低高膽固醇血癥及混合型高脂血癥患者的血漿甘油三酯濃度。他汀類藥物在降低甘油三酯方面的療效與基線血漿甘油三酯濃度及相關劑量下他汀類藥物的降LDL療效有關。在混合型高脂血癥患者中（甘油三酯濃度2.8～4.5mmol/L），使用10～80mg/天的辛伐他汀可使甘油三酯降低24%～40%。

2非降脂作用

21減緩或終止動脈粥樣硬化的病變進程，降低冠心病和腦血管病的發(fā)生率和病死率

LRCCPPT的研究證實，血漿總膽固醇水平平均降低8%，冠心病發(fā)病率減少19%。REGRESS的研究還發(fā)現(xiàn)，對冠脈病變的患者，不管血清TG是正常還是升高，每天口服40mg普伐他汀，都具有延緩或消退冠脈粥樣硬化斑塊，改善冠脈直徑，降低心臟事件發(fā)生率的作用，即所有的冠心病患者可從降脂治療中獲益。長期堅持服用普伐他汀（40mg/d），降低心肌梗死與心臟事件發(fā)生率的作用更為顯著，時間越長，效果越明顯。Byington的一項報告顯示，對正常血脂和高脂血癥的冠心病患者連續(xù)使用普伐他汀治療，并隨訪3年，非致死和致死性心梗發(fā)生率降低62.3%，心梗或冠心病的病死率降低51.4%，因冠心病而需PTCA或CABG的患者減少30%。Byington的統(tǒng)計還顯示，對LDLC＜4.42mmol/L的冠心病患者，長期服用普伐他汀治療，降低心梗發(fā)生或復發(fā)的作用還略好于LDLC＞4.42mmol/L者。這些研究都充分說明了他汀類降脂前治療對心血管的保護作用，而這種作用是其他藥物難以取代的。除冠脈血管以外，他汀類藥對頸動脈、股動脈管的粥樣硬化斑塊都有顯著減慢發(fā)展、穩(wěn)定和消退的作用。

22改善血管內(nèi)皮功能

Egashira等人的研究發(fā)展，用普伐他汀治療6個月后，盡管血管的口徑無變化，但冠狀動脈對Ach的收縮反應降低80%，冠脈血流增加60%，心肌灌注明顯改善。這說明降脂藥能改善血管內(nèi)皮的功能，尤其是血管的舒張功能。同時還可降低血小板和白細胞對內(nèi)皮細胞的黏附性，對內(nèi)皮細胞有保護作用。這種作用與血漿膽固醇和LDLC水平無關，而與LDLC下降的幅度顯著相關。內(nèi)皮功能受損不僅見于動脈粥樣硬化病變的早期，而且與急性冠脈事件有關，血脂異常對內(nèi)皮功能的損害主要受OXLDL濃度的影響。在使用降脂藥的同時聯(lián)用抗氧化劑丙丁酚，其療效更加顯著。

23抑制動脈平滑肌細胞增殖移行

實驗研究顯示，他汀類藥物可抑制甲羥戊酸代謝，從而直接抑制血管平滑肌細胞的增殖移行和表型轉(zhuǎn)換，也可通過改善血管內(nèi)皮細胞的功能，提高前列腺素I2水平和NO水平，減少血小板活化因子的釋放，間接抑制血管平滑肌細胞的增殖。這種作用對防止PTCA術后再狹窄有一定的好處。

24對心肌細胞的保護作用

辛伐他汀可使心絞痛患者的ST段壓低和缺血閾值明顯改善，減輕缺氧狀態(tài)下心肌壞死，這些作用與降低膽固醇無關。辛伐他汀可使缺氧狀態(tài)下心肌細胞內(nèi)鈣離子濃度升高趨勢減輕，從而起到缺氧狀態(tài)下保護心肌的作用。同時，通過減少輔酶Q10抑制缺血心肌線粒體呼吸，降低ATP消耗，使心肌不受缺氧的損傷。

25對血漿C反應強白的遠期影響

研究者從膽固醇與復發(fā)性事件(CARE)臨床試驗中，隨機選擇472例在隨訪期間無復發(fā)性冠脈事件的患者，分別測定其研究前(基線)和5年時的血CRP水平。總的說來，基線CRP水平與5年時的血CRP水平高度相關(r=0.60,P<0.001)。但接受安慰劑者的CRP中位水平和均值，有隨時延長而升高的趨勢(中位數(shù)升高42%，P=0.2；均值升高0.07mg/dl,P=0.04)。而接受普伐他汀者的CRP中位水平和均值，隨時間延長而下降(中位數(shù)下降174%，P=0.004；均值下降0.07mg/dl,P=0.002)。總之，心梗生存者接受安慰劑加標準治療，其CRP水平在5年隨訪期間趨于升高；而普伐他汀能顯著降低該炎癥標志物的水平，且與血脂變化無關。這些數(shù)據(jù)進一步說明該類藥物還具有抗炎作用。

另外在一些體外研究中發(fā)現(xiàn)，接受心臟移值或腎移植的患者，用普伐他汀(20~40mg/天)4~6個月，與未接受普伐他汀者相比，可顯著抑制NK細胞(自然殺傷細胞)的活性。據(jù)文獻報告，NK細胞是急性和慢性移植后發(fā)生排斥反應的重要因素。

參考文獻

1劉國樹，張明華第三代他汀類降脂藥――西立伐他汀的藥理學臨床研究中國醫(yī)學論壇報，2000，615