磁性微球在天然藥物化學的應用

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摘要：伴隨化工合成與材料學的飛速發展，磁性微球這種新型材料與天然藥物化學之間的學科交叉已經逐漸深入，磁性微球成功解決了部分以往依靠傳統技術手段在天然藥物化學研究中無法攻克的困難。它所應用的范圍現已貫穿藥物開發，成分分析，質量標準和制劑工藝等重要環節。本文主要圍繞其在提取分離、活性篩選、化學分析和藥物制劑4個方面的應用與進展進行綜述，為相關研究提供參考依據。

關鍵詞：磁性微球；天然藥物化學；化學研究；活性篩選；藥物制劑

磁性微球是指利用物理或化學方法將具磁性粒子與有機材料或無機材料復合形成的一種新型具磁性載體[1]。根據原料形成時的方式不同，磁性微球可分為3類：核殼型（又可細分為磁性核型和磁性殼型）、混合型和多層型[2]。由于其具有生物相容性好、磁響應性強、表面易功能化以及比表面積大等多種優點，因此，在生物醫藥與化工分離等領域，磁性微球具有較好的應用前景[3]。隨著現階段對磁性微球的深入研究，其在醫藥工業領域的應用范圍與深度也在不斷得到提升。本文綜述了磁性微球在天然藥物化學中的應用，并詳細闡述了磁性微球在提取分離、活性篩選、化學分析和藥物制劑等方面的應用與發展。

1磁性微球在提取分離過程中的應用

磁性分離技術是指以超順磁性顆粒作為吸附劑，借助外加磁場在復雜混合物溶液中高效分離的技術[4]。其突出的特點是將復雜混合物高效而快速地進行分離，并且不會殘留有機溶劑。隨著學科之間的交叉越來越深入，其在天然藥物化學成分提取分離中的應用也日益廣泛。丹參為天然藥物中常用的活血調經中藥，其主要的活性成分為丹參酮，具有抗菌、抗炎、抗腫瘤和抗氧化等多種藥理作用，此外，丹參酮對神經系統和心血管系統具有較強的藥理活性。徐秋生等通過分散聚合法制備磁性PHEMA微球，并確定該種磁性微球的最佳制備條件，然后對分離時間與提取效率進行分析，結果表明：磁性微球提取純化法對3種丹參酮的提取率從5h的0.179%、0.093%和0.452%分別上升到0.5h的0.279%、0.176%和0.575%，分離時間縮短，提取效率顯著提高，顯示出磁性微球在中藥有效成分研究過程中具有較好的應用前景[5]。李玉慧利用改良微乳液聚合法制備表面含羧基的磁性微球，將該種磁性微球作為載體分散于藥物提取液，利用高效液相色譜檢識，對黃連和茶葉中的生物堿類成分進行提取，結果表明，磁性微球對小檗堿的飽和吸附量可高達121.4mg·g-1，合成的磁性粒子穩定性強，可重復利用并能夠保持萃取效率穩定[6]。此外，王娟強利用磁固相萃取的樣品前處理技術對黃酮類物質和聚合物添加劑進行分離，實現對天然植物薇甘菊的成分提取分離研究[7]。

2磁性微球在活性篩選過程中的應用

中藥有效成分的傳統研究模式通常按照先采用化學手段進行提取分離，再通過儀器進行結構分析，最終對分離所得的化合物進行藥理活性實驗從而確定有效成分。然而，這種傳統模式需經過繁雜的分離純化過程才能得到單一的有效物質，所以，建立一種簡便高效的研究方法成為解決上述問題的關鍵。細胞膜磁性微球“垂釣”技術是一種將細胞膜親和技術與磁性微球技術聯用的研究方法，該方法結合質譜分析可實現對天然藥物或中藥等復雜成分的快速分析，從而高效地發現其中潛在的有效成分[8]。余亞明等利用細胞膜磁性微球對黃精中的化合物進行活性篩選，同時，將該方法與傳統方法進行比較，研究發現，細胞膜磁性微球用于活性篩選研究，其目標性強、分離周期短、分離過程簡易，同時，其在實驗過程中試劑用量和廢液量產生少、經濟環保，顯示磁性微球對天然藥物的活性篩選具有重要意義[9]。同時，特定的酶或蛋白質可吸附于磁性微球形成載體并將其用于混合物復雜體系的活性成分篩選[10]。郭嘉亮等以氨基磁性微球作為載體，制備一種新型的乙酰膽堿酯酶微反應器，然后，應用該反應器對天然藥物千層塔的不同的提取部位進行酶抑制劑活性篩選，并對酶動力學和穩定性進行考察，研究發現了以石杉堿甲為代表的一系列乙酰膽堿酯酶抑制劑[11]。馬瑞等利用酯酶連接的磁性微球從桑葉提取物中篩選具有降血糖作用的化合物，實驗發現，中藥桑葉中含有一種名為黃芪素的活性成分，同時，黃芪素是一種新型的高效脂肪酶抑制劑[12]。趙玉梅等將神經氨酸酶固定于磁性微球的表面上，對植物次生代謝產物進行廣泛篩選，從中發現木犀草素7-O-β-D-葡萄糖苷、木犀草素、3,5-二-O-咖啡酰奎尼酸和3,4-二-O-咖啡酰奎尼酸等具有神經氨酸酶抑制活性[13]。

3磁性微球在化學分析過程中的應用

天然藥物所含成分結構復雜且種類繁多，對其化學成分的準確分析是藥物研究的核心內容之一。隨著磁性微球的研究日益深入，其在化學分析領域的應用也越發重要。流式微球技術（Cytometricbeadarray,CBA）是一種以不同熒光強度的微球作為載體分析樣品中待測成分的技術，由于這種技術具有特異性強、操作簡便、成本低等優點，使其被廣泛用于醫藥研發、農藥檢測和食品安全領域[14]。肖昌彬等分別以聚苯乙烯微球和磁性微球為載體，利用流式微球技術檢測麥芽中的曲霉素A，然后對比兩種不同載體的檢測結果，研究發現，在分離和洗脫過程中，聚苯乙烯微球存在離心時間長、清洗次數多、易被破壞等缺點，這使得分析效率下降。而磁性微球，因其可以在外加磁場下移動，使其易于聚集、清洗和分流，因此，采用磁性微球作為載體的流式微球技術更加適用于樣品的化學分析[15]。此外，磁性微球還可用于化學藥物的含量檢測。張博等通過水熱法與溶膠-凝膠法合成出新型功能化磁性微球，并確定其最佳制備工藝。利用該新型磁性微球建立磁固相萃取-高效液相色譜方法，用以檢測左氧氟沙星含量。實驗發現，血清中左氧氟沙星濃度在0.5~100μg·mL-1范圍內線性關系良好，線性方程為y=0.7896x-0.4121，R2=0.9995，該方法可有效降低血清樣品中基質的干擾[16]。劉帆通過葫蘆脲對磁性微球進行修飾并結合紫外光譜檢測，實現對血漿中的鹽酸可卡因的含量分析[17]。季奮等借助磁性固相萃取并聯用高效液相色譜檢測，準確測定了中藥湯劑中馬兜鈴酸的含量[18]。因此，磁性微球在天然藥物化學分析中具有很好的應用前景。

4磁性微球在藥物制劑過程的應用

丸散膏丹是經典的臨床用藥劑型，雖被廣泛應用，但其存在靶向性差、成分不明確、用藥劑量大等缺點。隨著現代醫藥技術的發展，新型藥物制劑已被研制并投放于臨床用藥[19]。磁性微球作為藥物制劑載體，具有控釋緩釋、靶向給藥、提高生物利用度等優點，現已被廣泛應用于生物醫藥領域[20]。磁性靶向給藥系統是一種利用磁性顆粒作為藥物載體，將其富集于病灶部位，從而實現靶向治療疾病的一種方法。這種藥物制劑可有效解決傳統劑型存在的生物分布差、靶向性弱和毒性大等問題[21]。韓斌采用化學沉淀法制備磁性靈芝孢子微球，并以其作為載體裝載抗癌藥物5-氟尿嘧啶，通過改變外加磁場，使該藥物聚集在病灶部位，實驗表明，磁性微球組在外加磁場誘導下5-氟尿嘧啶可富集于病灶部位，使得其在血液、心臟和腎臟組織中含量顯著低于空白組，實現了藥物的靶向給藥[22]。因此，采用磁性微球作為新型藥物制劑載體，可以提高藥物的靶向性。部分藥物在進入人體后會被特定的酶分解，導致藥物無法在病灶部位富集，從而使得藥物的生物利用度降低。以磁性微球作為載體裝載藥物可以控制藥物釋放的速度，進而控制酶對藥物的降解量，減少藥物損耗，提高生物利用度，從而減少給藥次數[23]。陸婷婷采用一步法制備磁性微球并測定其釋藥速度，研究發現，體外釋藥的過程可分為3個階段，第一階段的釋藥量為37%，第二階段為48%，第三階段藥物釋藥曲線逐漸平穩，證實磁性微球具有良好的緩釋控釋性能，可用于改良藥物劑型[24]。高園等通過單針電噴技術制備聚已內酯磁性微球，并測定藥物的釋放速度，結果發現，在外部交變磁場刺激下，聚已內酯磁性微球的釋藥速度高于無磁場誘導時的速度[25]。通過研究發現，以磁性微球作為載體，可以研發具有不同功能的新型藥物制劑。

5結語

綜上所述，磁性微球在天然藥物提取分離、活性篩選、化學分析和藥物制劑等方面均顯現出獨特的優勢。它不僅為天然藥物的開發和質量控制提供了更為有效和可靠的手段，而且對藥物制劑的發展也起到了積極的推動作用。但磁性微球還需要一個不斷發展和逐步完善的過程，大量研究尚有待開展，如表面含有不同功能基團的復合磁性微球開發，不同功能磁性微球在復雜混合物中化學研究與活性篩選的探索應用，磁性微球在生物體內代謝過程分析與磁性微球可控性靶向治療技術等。相信隨著科研人員對磁性微球研究的深入，磁性微球這種新型材料在天然藥物化學中的應用范圍和應用深度也會得到進一步提升。

作者：張鵬 王蒙 丁彩桐 王知斌 匡海學 單位：黑龍江中醫藥大學 教育部北藥基礎與應用研究重點實驗室