肺癌腦轉移治療研究論文

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【關鍵詞】肺癌腦轉移綜合治療

腦轉移是肺癌的主要并發癥之一，是導致治療失敗的常見原因。近年來，隨著肺癌發病率的上升，各種先進影像診療技術的進步，肺癌腦轉移的診斷率呈現明顯增高趨勢。有文獻報道，小細胞肺癌（smallcelllungcancer,SCLC）初診腦轉移的發生率為10%，2年后可達到80%，非小細胞肺癌（non-smallcelllungcancer,NSCLC）腦轉移的發生率約20%，尸檢為40%［1］。肺癌一旦發生腦轉移，臨床上已屬IV期，病情迅速惡化，若不積極治療其自然生存期＜3個月。因此如何合理治療肺癌腦轉移以提高生存質量、延長生存期，一直來都是研究的熱點之一。

1肺癌腦轉移的臨床特點

肺癌腦轉移的發生率高，其機制考慮為肺部血管和淋巴管網豐富，腦血管和椎靜脈之間有吻合支，含有癌細胞的血流可不經過肺毛細血管的濾過而經側支直接入腦，又有研究發現肺癌具有嗜神經組織的特性，對中樞神經系統有特別的親合力［2］。肺癌腦轉移的臨床表現可根據轉移部位的不同，癥狀也有所不同。最常見的部位在幕上，約占85％左右，其次是幕下，或兩者兼有。常表現為漸進性頭痛，伴有惡心嘔吐，嘔吐呈噴射性，多發生在清晨和晚上，可有一過性肢體無力，類似重癥肌無力，偏癱或有共濟失調、記憶力明顯減退、失語等。腦轉移可在原發病灶被發現之前或與原發病灶同時被發現，約有20%的患者腦轉移發現晚于肺癌的診斷。對于年齡＞40歲、病情進展快、伴有或不伴有神經癥狀的肺癌患者均應常規行顱腦MRI檢查［3］，以排除肺癌腦轉移的可能。

2肺癌腦轉移的治療方法

肺癌患者發生腦轉移后，迅速出現轉移部位的癥狀及定位體征，多死于占位性病變所引起的顱內高壓、腦疝或顱內轉移灶出血，也可轉移至生命中樞而突然死亡，因此積極治療腦轉移是延長患者生命的關鍵。目前，肺癌腦轉移的治療仍以姑息治療為主［4］。20世紀50年代，糖皮質激素的應用使中位生存期延長至2～3個月，70年代，全腦放射治療（wholebrainradiotherapy,WBRT）成為肺癌腦轉移的標準治療，但延長生存期效果不明顯，其中位生存期約3～6個月。90年代以來外科手術學、立體定向放射外科、放射影像技術及放射治療學的進步，使腦轉移的治療獲得較快的發展，然而臨床在肺癌腦轉移治療方案的選擇方面仍存在分歧。

2.1全腦放療

全腦放療（WBRT）能夠顯著改善癥狀，提高患者生存質量，被認為是肺癌多發腦轉移及有中樞神經系統centralnervoussystem,CNS）癥狀的標準治療。目前對于WBRT的最佳時間、劑量，分割不明確，無證據表明更高放療劑量或其他分次方法可改善預后。常用的治療方法是全腦兩側野對穿照射，劑量為每3～4周30～40Gy/10～20次，對單個轉移灶可縮野追加劑量每1～2周10～20Gy/5～10次，對多發轉移病灶則不縮野追加每1～2周10～20Gy，總劑量＜60Gy。多發性腦轉移患者，常在全腦放療的基礎上采取大劑量激素治療。激素能顯著消除轉移瘤周圍繼發的腦水腫，使瘤體縮小，腦壓降低。應用WBRT的主要目的是緩解癥狀，文獻報道79％～93％的患者癥狀好轉，50％的頭痛、顱內壓增高、驚厥可完全緩解，60％的神經功能受損者好轉，但放療效果一般不會太長，6個月后約20％左右癥狀復發，35％一年內復發，1年生存期為10％～20%。全腦放療的毒副反應主要是放射性腦病，嗜睡和神經功能障礙、癡呆等，長期存活的患者有遲發效應。

2.2立體定向放射外科

立體定向放射外科（SRS）在臨床上得到廣泛推廣應用，為腦轉移的治療提供了一種更理想的方法。其主要做法是應用立體定位系統采取多聚集小光束給予一個目標靶區高劑量的照射，該方法的優點是定位準確，靶體積內外劑量落差大，可有效地提高腫瘤區的劑量，并盡可能減少對正常組織的損傷，使病灶迅速破壞、溶解、消退，且使患者免受開顱的痛苦，無麻醉、感染等危險，術后恢復快。文獻報道它相比全腦放療更能延長生存期和提高生存質量。Lib等［5］分析了70例單發的非小細胞肺癌腦轉移實施WBRT和SRS的病例，結果顯示各自的中位生存期為5.7和9.3個月。SRS采用分次治療則稱為立體定向放射治療（SRT），Serizawa［6］分析г-刀治療NSCLC和SCLC腦轉移患者，其中位生存期分別為9.1個月和8.6個月，且多數患者在3d內出現癥狀改善，Penny［7］等回顧性分析了282例使用г-刀治療肺癌單發或多發腦轉移瘤患者，平均生存期為8.7個月，1年生存率為39％。因此作者認為立體定向放射治療在延長患者生存期、局部控制率方面優于單純全腦放療。但它只適用于治療直徑＜3cm，位置更深或位于重要功能區及全身情況差或數目相對較少的轉移瘤，且有無法取得病理依據、治療后嚴重瘤周水腫、瘤內出血和壞死可能、遠期治療效果欠佳等缺點，無法完全代替外科手術與其他治療方式。近來還有較多關于立體定向放射治療后聯合應用WBRT的研究報道，立體定向放射治療配合WBRT可以使腫瘤的局部達到高劑量，又能殺滅腦內不可見的亞臨床病灶，有助于提高局部控制率和降低復發率。

2.2化學治療

肺癌發生腦轉移，表明患者已有其它臟器血行轉移傾向或已出現轉移，化療是必須的。有研究發現腦轉移后血腦屏障(BBB)即遭到破壞，WBRT、甘露醇的應用對BBB也有不同程度的開放作用，許多化療藥物可穿透BBB進入腦內，常用的化療藥物有亞硝脲類如尼莫司汀(ACNU)、司莫司汀(MeCCNU)、洛莫司汀（CCNU）等，其它如順鉑（DDP）、替尼泊苷（VM-26）、紫杉醇等。隨著新的化療藥物的不斷研制投入臨床，肺癌腦轉移的治療效果有了一定提高，但主張單用化療的文獻較少。Cortes等［8］報道紫杉醇聯合順鉑治療肺癌腦轉移的有效率為38％，對NSCLC原發灶的有效率是50％。有作者研究放療綜合化療治療NSCLC腦轉移患者發現，化療對75.8％的患者有效，中位生存期為9.7個月，而1年生存率達到40％。因此認為化療在肺癌腦轉移的治療中有重要意義，是肺癌腦轉移綜合治療的一個重要組成部分，多主張全身化療與放射治療相結合。

2.3手術治療

隨著診斷水平的不斷進步，神經麻醉、清醒開顱及術中腫瘤定位技術的發展，外科手術病死率及術后神經功能損害發生率逐漸降低［9］，更多的肺癌腦轉移患者得到積極手術治療。新的研究發現約1/3的肺癌腦轉移患者除腦外無其他部位的遠處轉移，僅表現為孤立性腦轉移灶，這一發現為手術治療肺癌腦轉移提供了可靠的理論基礎。手術治療可迅速解除腫瘤對腦組織的壓迫，減輕顱內高壓，改善癥狀與神經機能狀態，還能明確腫瘤病理類型，有利于后續治療。由于肺癌腦轉移大多發生在幕上，集中于大腦中動脈供血的額、顳和頂葉，位置不深，這為手術成功切除增加了可能性。目前肺癌腦轉移的明確手術適應證仍存在爭議，多數作者認為：(1)全身情況較好，無惡液質或重要器官功能不全，能耐受手術。(2)肺原發病灶能切除。(3)單發或相鄰部位兩個孤立性腦轉移灶，能切除。(4)除腦外無其它部位遠處轉移。(5)非小細胞肺癌。甚至有作者認為多發腦轉移，只要病灶位于可切除部位，即使多次多部位開顱也要將腫瘤完整切除，其療效、復發率、手術并發癥的發生率都與單發的腦轉移相仿。至于爭議較多的腦轉移瘤和原發腫瘤的先后處理順序問題，多傾向于先開顱減壓，切除腦轉移灶及周圍水腫組織，必要時可去除顱骨瓣外減壓，以避免顱內壓進行性增高形成腦疝等危險因素，后期治療被動，甚至可能喪失第二次手術機會，術后3～4周，待患者全身情況已趨穩定，自主排痰能力恢復，應盡早行肺癌切除術。亦有作者主張對于顱內轉移灶數量較少，預計近期不大有顱內高壓表現患者，可先開胸行肺內病灶切除，2～3周后再行腦部手術，這樣較符合惡性腫瘤的治療原則。但目前多主張先做腦部手術，解除顱內高壓，再做肺部手術。若患者肺腦病灶位于同側，術前估計肺癌和腦轉移癌切除機會較大，具有嚴格手術指征的，可選擇肺腦同期手術。肺癌腦轉移患者術后腦部復發率高，且多發生在原部位，國內外無論是前瞻性研究還是回顧性研究資料均支持手術切除腦轉移灶后再行放化療，消滅潛在復發灶和轉移灶，以鞏固療效，如此可望獲得較好療效。Rodrigus［10］等報道了32例NSCLC單發腦轉移患者在手術切除后予WBRT，中位生存期為15.5個月，1年生存率為58％。Granone等［11］報道一組非小細胞肺癌單發腦轉移患者，經手術切除、WBRT或化療，中位生存期為27.8個月，1年生存率可達到80％，2年生存率41％，患者生存期明顯延長，生存質量提高。

2.5中醫中藥治療

近年來，中醫中藥治療肺癌腦轉移方面取得一定成就。常用的中藥注射液有欖香烯乳注射液、復方丹參注射液、薏苡仁注射液等。有抑制作用，配合放療、化療治療能對原發肺部病灶與腦轉移均有較好作用，能增效減毒，并能一定程度上防止或緩解肺癌腦轉移的復發。欖香烯乳注射液是以β-欖香烯為主要成分，能迅速通過BBB，抑制多種腫瘤細胞的生長，馮利等［12］曾報道使用欖香烯乳聯合應用放化療治療肺癌腦轉移有效率明顯優于放化療組。還有資料發現，丹參、地龍是良好的放療增敏劑，能同時預防放射性肺炎的發生。

肺癌發生腦轉移，屬于晚期病變，預后不佳，目前所有的治療實質上均屬于姑息性治療而不是根治性治療。較多的作者主張治療時應根據患者自身條件，神經功能狀態，原發腫瘤和腦轉移瘤的大小、數目及部位，病理類型，有無顱外轉移等設計個體化治療方案。作者認為對于具有手術適應證的患者應積極手術治療，并輔以放化療、祖國醫學和免疫調節等予綜合治療，能有效改善臨床癥狀，提高患者的生存期和生活質量，是肺癌腦轉移治療的最佳選擇。

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