腦積水病理生理學研究

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正常壓力腦積水（normalpressurehydrocephalus，NPH）是一種可逆的神經退行性疾病，以步態異常、癡呆和排尿障礙三聯征為典型臨床表現，影像學表現為腦室擴張而顱壓正常的交通性腦積水綜合征。其中臨床上無明確病因的NPH被稱之為特發性NPH（iNPH），多發于老年人，據報道70歲以上人群發病率為1．2／1000人，80歲以上人群的患病率高達5．9％［1－2］。迄今關于iNPH的病理生理學機制，依然存在很大爭議。本研究就iNPH的病理生理學機制研究新進展進行綜述。

1腦脊液動力學改變

1965年Hakim和Adam就提出假設：iNPH是由于腦脊液增多，腦室代償性擴大所引起的；根據容量守恒定律，腦脊液增多時顱內壓升高，機體則通過腦室表面積代償性增大來緩解局部壓力過高引起的不適癥狀，最終表現為腦脊液壓力正常。目前認為，導致腦脊液增多的原因主要是腦脊液吸收障礙和生成增多。1．1腦脊液吸收障礙1．1．1腦血流量減少理論iNPH因腦白質深部的小血管受損引起血流量減少，導致腦脊液回流障礙，形成腦積水引起腦室擴大，擴大的腦室給予周圍組織機械力，其中包括對大的動靜脈牽拉作用和對周圍毛細血管壓迫作用，導致血流量進行性減少，使得腦脊液回流障礙進一步加重，如此循環往復。經單光子發射計算機斷層成像證實，iNPH腦室周圍包括廣泛額葉及皮質下、前后扣帶回、胼胝體、海馬旁回、顳葉等組織血流量明顯減少，導致相應部位受損［3－4］。額葉及皮質下受損會引起執行功能障礙和注意力減退，甚至出現精神運動性遲緩及淡漠等癥狀。認知障礙不僅局限于額葉損傷，海馬和顳葉血流量減少也會加重認知功能障礙。排尿障礙是由于額葉皮質、扣帶回、旁中央小葉和基底節損傷引起［5－6］。步態異常與額葉內側面及側腦室旁白質纖維的損傷密切相關。研究證明，腹腔分流術后腦血流量明顯增加，且臨床癥狀亦可得到改善［7－9］。iNPH發病率隨著年齡增長，血糖、血脂等導致動脈硬化的危險因素不斷增加而升高［10－11］。近期多項研究指出，高血壓、糖尿病、高脂血癥、白質病變等是導致iNPH深部白質小血管損傷的高危因素，約25％iNPH患者可由上述血管危險因素解釋［12－14］。血管機制參與iNPH病理生理學的具體過程還有待進一步研究。1．1．2顱內靜脈系統順應性降低理論矢狀竇順應性降低是阻礙腦脊液回流的重要原因。Bateman［15］研究結果發現，iNPH組矢狀竇流出量占流入量百分比較對照組降低9％，且矢狀竇順應性下降50％。分流術后皮質靜脈順應性升高，淺表靜脈壓力降低，促使腦脊液通過蛛網膜顆粒吸收量增加。此外，腦脊液蓄積在蛛網膜下腔，限制了蛛網膜下腔內動脈擴張，并產生脈沖傳至腦實質的毛細血管床，作用于室管膜下的白質，導致神經膠質組織損傷，使其彈性回縮力降低，進而加重腦室擴大［15］。因腦室擴大是由于組織彈性損傷造成，而非壓力梯度所致，分流手術后彈性損傷不可修復，故術后腦室并不會縮小至正常。1．2腦脊液生成增多1．2．1脈動矢量理論（又稱barotraumas理論）Preuss等［16］研究認為，腦脊液循環是由于血流脈動引起的。動靜脈血流產生的血流脈動可分為3個矢量力：間質液沖擊力、蛛網膜下腔腦脊液沖擊力和離心腦擴張力。間質液沖擊力是動脈血液進入灰質產生的脈沖，脈沖方向指向腦室。蛛網膜下腔腦脊液沖擊力是使腦脊液穿過蛛網膜顆粒表面的膠質膜將腦脊液運送到皮質表面、毛細血管和靜脈系統的脈動壓力。離心腦擴張力為腦室中的部分腦脊液脈沖，表現為作用于腦室壁的離心力，引起離心腦脊液搏動。當3個矢量力達到平衡，腦脊液才能跨越皮質的血腦屏障重吸收入靜脈系統。該理論認為，間質液沖擊力的增加是形成iNPH的一種潛在原因。肥胖、高血壓等動脈粥樣硬化的危險因素可引起動脈血流壓力升高，而動脈血流壓力與間質液沖擊力呈正比。研究導水管動力學顯示，盡管導水管內腦脊液流速增加，但是通過導水管腦脊液體積流量并沒有增加，即導水管流出阻力不變［17］。間質液沖擊力導致iNPH的作用在于以下兩個方面：一方面，當導水管流出阻力不變的情況下，間質液沖擊力增大并作用于腦室，反射性引起離心腦擴張力的增加，離心腦擴張力可以抵消間質液沖擊波，使腦室周圍間質液水含量增加，加重腦白質損傷；另一方面，高振幅間質液沖擊力可以改變靜脈流出阻力，引起血液淤積，導致脈絡叢生成腦脊液增加。1．2．2平衡論此觀點認為，腦脊液增多是由于腦血流量減少導致。Salma［18］提出了1個簡單又新穎的觀點，在堅硬的顱骨內，顱腔總體積保持不變，當任意顱腔內容物［腦組織、腦脊液或血液（動脈或靜脈）］減少，顱腔內其他內容物體積則會增加。由于大腦自動調節機制衰退和血管硬化性改變，且腦血流量與腦灌注壓力呈線性正相關，當腦血流量不足，腦灌注壓力隨之降低，導致慢性低顱壓。根據上述觀點這種低顱內壓會以腦脊液蓄積作為代償，使得顱內壓維持在理想的范圍內（顱內壓由血液、腦脊液和腦組織三者壓力組成）。分流術后，顱內壓隨腦脊液排出而降低，腦血流量代償性增多，從而可改善部分臨床表現。

2免疫調節作用

小膠質細胞是腦內重要的免疫細胞，隨著年齡的增長，iNPH患者由于動脈硬化性改變引起腦血流量減少，導致顱內小動脈缺血、缺氧，激活血管周圍小膠質細胞增生，并釋放神經毒性物質和炎性因子，使其迅速做出免疫應答反應。長期過度活化的小膠質細胞會產生TNF－α、白細胞介素1β等。Castaeyra－Ruiz等［19］研究發現，iNPH患者腦脊液中TNF－α表達明顯升高。大量TNF－α蓄積一方面會損傷少突膠質細胞及神經元軸突；另一方面腦室周圍少突膠質細胞上的TNF－R1高表達，TNF－α激活受體TNF－R1通過半胱天冬酶信號通路誘導細胞凋亡。過度表達的白細胞介素1β與神經干細胞上的白細胞介素1R1結合，激活NF－κB信號，抑制海馬神經再生循環，可導致抑郁行為［20］。Israelsson等［21］通過對比176例iNPH患者與368例對照者發現，iNPH患者抑郁評分較高，且可能發生抑郁（46％vs13％）及懷疑有嚴重抑郁癥（7．3％vs0．6％）的比例遠遠高于對照者，給予分流手術后抑郁評分明顯降低［22］。腺苷是應激的代謝產物。腺苷及其受體在血管保護、調節炎性反應和神經炎癥中起重要作用。研究發現，iNPH組外周血單核細胞中A1型腺苷受體和A2a型腺苷受體基因表達明顯低于正常對照組［23］。多項研究強調，腺苷系統參與iNPH發生，這為靶向治療提供了一個新的突破點［24］。

3毒素沉積

一方面作用于腦室周圍的脈沖力導致室管膜周圍白質的神經膠質細胞損傷，另一方面年齡的增長導致神經細胞的衰老死亡，產生大量神經毒性物質。由于顱內血流減低及腦脊液循環障礙使毒素清除率降低，神經毒素（特別是β淀粉樣蛋白和微管相關蛋白）清除減少，導致iNPH患者認知功能損害［25］。最新薈萃分析發現，與正常對照組比較，iNPH組腦脊液中β淀粉樣蛋白42、t－tau和p－tau水平顯著降低，表明這些標志物可用于預測iNPH患者分流手術后的反應性［26］。與阿爾茨海默病組比較，iNPH組t－tau和p－tau顯著降低，但β淀粉樣蛋白42水平略有增加［27］。因此，還需要更有力的證據來證明iNPH與神經變性病的關系。

4Virchow－Robin腔（VRS）的作用

腦脊液循環不僅包括腦脊液的定向流，還存在血管周圍的VRS，其內部充滿組織間液，并將血管與周圍腦組織分開［28］。Iliff等［29］的一系列實驗推斷出1個新的腦脊液定向流，即蛛網膜下腔的腦脊液沿著動脈和小動脈VRS進入腦間質，然后從腦間質進入靜脈血管周圍VRS。已有大量文獻報道，腦積水患者通過磁共振液體衰減反轉恢復序列證實，VRS明顯擴大，據此推測隨著腦脊液增多，VRS內組織間液也隨繼增多，導致VRS擴大，從而引起腦組織壓迫和深部白質缺血改變。VRS一方面引起深部白質缺血改變。另一方面其內間質液含有淀粉樣蛋白P等多種免疫調節物質。當VRS作為排出腦脊液的通路受阻時，對損傷產生的毒素清除能力降低，導致毒素聚集而產生功能障礙［30－31］。VRS內駐有小膠質細胞參與局部免疫調節作用，這會進一步加重組織損傷。

5總結

綜上所述，iNPH是由于高血壓、糖尿病等潛在血管損傷因素，導致動脈血流壓力增高及腦白質深部的小血管受損，并通過以下兩方面共同作用導致臨床三聯征。一方面動脈血流壓力增高引起間質液沖擊力增大，使得脈絡叢生成腦脊液增加，結合小血管損傷及顱內靜脈系統順應性降低，腦脊液回流障礙，共同引起腦脊液循環障礙。而腦脊液增多使得腦室擴大，壓迫腦室周圍白質造成損傷。另一方面血管硬化性改變導致腦血流量減少，腦組織缺血、缺氧。長期腦脊液循環障礙導致小膠質細胞由于缺血、缺氧產生的促炎因子及細胞代謝產生的毒性物質清除障礙，進而加重腦室周圍白質受損。腦脊液循環及其相關致病機制很復雜，目前尚無統一定論，故關于iNPH具體的發病機制尚需進一步探索，以期對iNPH的診斷及治療提供理論依據。

作者:李佳藝 張媛媛 單位:山西醫科大學第一醫院神經內科