肺部感染診治困境及策略

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1β內酰胺類抗生素的抗菌和耐藥機制

目前臨床上常用于抗肺部感染的β內酰胺類抗生素主要為青霉素類和頭孢菌素兩大類。該類藥物的有效抗菌活性必須具備如下的一些基本條件,即輕易穿透細菌的外膜;能反抗住病原菌所產生的β內酰胺酶(BLA)的水解和滅活;并能和細菌細胞膜上的青霉素結合蛋白(PBPs)結合和相互功能,從而發揮抑菌和殺菌的功能。然而,近代臨床探究表明,病原菌對β內酰胺類抗生素的耐藥日益增多,該類抗生素的抗感染療效遠不如以前。其耐藥機制主要有:(1)病原菌產生BLA,水解破壞β內酰胺類抗生素的核心結構β內酰胺環,從而降低其抗菌活性。近年來,非凡是超廣譜β內酰胺酶(ESBLs)的不斷出現,它不但能水解青霉素,而且還能破壞分解狹、廣譜的頭孢菌素和單環β內酰胺類抗生素,成為當前治療肺部感染的一大障礙。(2)病原菌的PBPs靶位發生改變,使抗生素無法和其結合并發揮其抗菌效能。(3)病原菌的細胞膜通透性降低或菌膜形成,使抗生素難以通過細菌的胞膜進入胞內。(4)病原菌產生對抗生素的外運泵出機制,將進入細菌胞內的抗生素主動泵出胞外。(5)某些細菌缺乏自溶酶,即使被抗生素抑制,病原菌亦難以自溶。以上耐藥機制中,以病原菌產生BLA,非凡是ESBLs最為重要,約占80%。因此,如何對付BLA所引起的耐藥,解決臨床上難治性肺部感染新問題是當今探究的熱點所在。

2BLA分類簡介

根據近年來的文獻報告,BLA已達190多種。目前最佳的分類法是Bush-Jacoby-Medeiros分類(簡稱Bush分類)和Ambler的分子分類兩種?，F以分子分類結合Bush分類簡單介紹如下:A類酶:包括Bush分類的2類酶中的2a為革蘭陽性(G+)菌產生的分解青霉素的青霉素酶;2b為G+菌和流感嗜血桿菌產生的分解青霉素和頭孢菌素的經典廣譜酶;2be為克雷白桿菌,大腸桿菌等產生的分解青霉素,頭孢菌素及單環β內酰胺類抗生素的ESBLs;2br為大腸桿菌產生的分解青霉素的耐酶抑制劑酶;2c為銅綠假單胞菌和卡他莫拉菌產生的分解青霉素、羧芐青霉素的羧芐青霉素酶;2e為普通變形桿菌等產生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶;2f為陰溝腸桿菌、粘質沙霉菌產生的分解青霉素、頭孢菌素和碳青霉烯類抗生素的碳青霉烯酶。B類酶:包括Bush分類的3類酶,為嗜麥芽黃單胞菌、嗜水氣單胞菌等產生的分解β內酰胺類包含碳青霉烯類抗生素的金屬酶。C類酶:包括Bush分類的1類酶,為革蘭陰性(G—)菌產生的分解頭孢菌素的頭孢菌素酶(Ampc酶)。D類酶:包括Bush分類2類中的2d,為G+菌產生的分解鄰氯西林和青霉素等鄰氯西林酶和青霉素酶。Bush分類的4類酶為洋蔥假單胞菌產生的青霉素酶,其分子分類不明顯。了解BLA的分類對把握病原菌的耐藥情況有一定幫助。

3目前病原菌的耐藥概況

鑒于上述BLA耐藥機制的存在,病原菌的產酶率和耐藥率已不斷升高。據報告,我國綠膿桿菌的產酶率已高達96·9%,大腸桿菌和克雷白桿菌的產酶率亦高達77·8%。G—菌的耐藥率為86%,而G+菌的耐藥率亦達到54%。近年來,國內外的探究資料表明,耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、表皮葡萄球菌(MRSE)對萬古霉素中介的金黃色葡萄球菌的不斷出現,以及對萬古霉素耐藥的腸球菌的不斷產生;大腸桿菌和肺炎克雷白桿菌的ESBLs的產酶率持續上升;陰溝、產氣、聚團等腸桿菌屬產生的C類酶不斷出現;銅綠假單胞菌、不動桿菌及嗜麥芽黃單胞菌產生的B類金屬酶的不斷增多,以及對青霉素耐藥的肺炎鏈球菌的不斷發現,提示β內酰胺類抗生素的耐藥已是全球性的新問題,我們正面臨著一場BLA的嚴重挑戰,為了迎接這場挑戰和解決當前肺部感染的治療難點,提出并采取有效的策略和辦法,已經到了刻不容緩的地步。

4ESBLs的基本概念

ESBLs主要由肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌等腸桿菌科細菌所產生,由質粒介導為普通的β內酰胺酶(TEM-1、TEM-2和SHV-1等)基因突變而來。由質粒介導的ESBLs可分為4組:(1)TEM、SHV型ESBL;(2)非TEM、SHV型ESBL,如TOHO-1、KIT-1等;(3)頭孢菌素酶;(4)碳青霉烯酶。ES-BLs產生菌藥敏試驗表明對三代頭孢菌素如頭孢他啶(CAZ)、頭孢三嗪(CTRX)、頭孢噻肟(CTX)、頭孢泊肟(CPDX)或氨曲南(AZT)不敏感,但如加入BLA抑制劑克拉維酸(CVA)可使抑菌圈擴大(≥5mm)。這些ESBLs產生菌臨床上應用一般的β內酰胺類抗生素如青霉素、頭孢菌素或氨曲南治療往往耐藥,但對頭霉烯和碳青霉烯抗生素如亞胺培南(IPM)或帕尼培南(PAPM)可獲療效。

5產生ESBLs病原菌出現的背景及危險因素

前已述及,能水解青霉素藥物的BLA謂之A類酶,這些產生典型A類酶的TEM及SHV型的基因較易轉移,大多由質粒介導,并在許多G—桿菌之間傳播。此外,肺炎桿菌也可在染色體上有很相似的產A類酶的SHV基因,因此亦為耐青霉素藥物的代表菌種。一般典型的A類酶耐藥性主要是針對青霉素作為底物進行水解,耐對頭孢菌素類抗生素很難水解,故臨床上對這些A類酶產生菌給予第2、3、4代頭孢菌素治療大多有效。然而,近年來探究表明,本來難以水解的3代頭孢菌素長期使用后,A類酶基因的堿基排列中,有數個堿基可發生變異,從而產生了某些酶的質和量變化的變異株。這些變異的A類酶不僅對青霉素而且對廣譜的3代頭孢菌素均能水解,底物特異性擴大了的A類酶變異株稱為ESBLs株。目前許多醫院里從肺炎克雷白桿菌和大腸桿菌分離出ESBLs產生菌的頻度很高,這些ESBLs產生菌的基因類型即為前述的TEM及SHV的典型A類酶的變異酶,根據堿基排列的不同,可分為67種之多。據報告使用頭孢他啶(CAZ)治療1個月的患者,各種標本中分離及產ESBLs菌株者高達53%。應用CAZ治療中性粒細胞減少性發熱的病房中常發生產ESBLs菌的暴發流行,且所用CAZ的劑量往往過大。3代頭孢菌素治療后病原菌耐藥的出現率較氨基糖苷類和碳青酶烯類抗生素明顯增高,因此,有人認為3代頭孢菌素的長期大量應用是產生ESBLs菌株的危險因素之一。此外,經常或長期住院,尤其是ICU、養老院或慢性病護理院,中性粒細胞減少癥患者,或有長期、或預防使用抗生素歷史者均應考慮作為和產生ESBLs菌定殖或感染相關的危險因素。

6ESBLs的檢測

ESBLs的檢測方法一般采用液體培養法和紙片法兩種。最近NCCLS頒布的ESBLs檢出的標準,現列于下,僅供參考。

液體培養法的ESBLs檢出標準:(1)頭孢泊肟(CPDX)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢噻肟(CTX)、氨曲南(AZT)、頭孢三嗪(CTRX)中任何一個顯示MIC%26gt;1μg/ml;(2)在有克拉維酸(CVA)(4μg)存在時,CAZ、CTX的MIC值,降低了3管(8倍)。

紙片法的ESBLs檢測標準:(1)10μg的CPDX,30μg的CAZ顯示的抑菌圈直徑≤22mm;30μg的CTX、AZT≤27mm,30μg的CTRX≤25mm;(2)加入10μgCVA后,CAZ、CTX的抑菌圈直徑比不加CVA的CAZ,CTX中任一抑制圈直徑增加5mm以上。

7ESBLs產生菌的防治策略

目前認為解決產酶菌耐藥的方向主要有二:一為尋找能反抗BLA水解的抗生素,如80年代中期開發的碳青酶烯類抗生素,包括亞胺培南、帕尼培南和美洛培南,以及近年來面市的4代頭孢菌素,如頭孢吡肟和頭孢匹羅。因其具有快速穿透細菌外膜,對某些BLA相對穩定以及和青霉素結合蛋白(PBPs)親和力高等特征,故能發揮其良好抗菌效能。但4代頭孢菌素尚未能完全解決ESBLs的新問題。二為開發特異性BLA抑制劑,多年來探究表明,特異性BLA抑制劑不失為行之有效的辦法,以克拉維酸(CVA)、舒巴坦(SBT)及他唑巴坦(TBT)為代表的BLA抑制劑已廣泛應用于臨床,還有一些頗具特色的新的酶抑制劑亦正在開發之中。

對ESBLs產生菌感染的治療,近代許多學者進行了大量的探究。他們采用PCR法,可查出現有的各個ESBLs的基因型號,并對這些產酶菌進行藥物敏感試驗。結果發現產生ES-BLs的病原菌一般對哌拉西(PIPC)、頭孢替安(CTM)、頭孢噻肟(CTX)、頭孢他啶(CAZ)、頭孢哌酮(CPZ)、頭孢唑肟(CZX)、頭孢三嗪(CTRX)的MIC均高達%26gt;128μg/ml,對頭孢吡肟(CFPM)、氨曲南(AZT)也可高達64μg/ml,但對PIPC/CVA、CPZ/SBT和頭孢美唑(CMZ)的MIC則≤1μg/ml。然而,無論是TEM及SHV型的ESBLs或是TOHO-1及KIT-1型的ESBLs產生菌對亞胺培南(IPM)和帕尼培南(PAPM)的MIC≤0·25。由此可見,臨床上治療產生ESBLs病原菌的有效抗生素,可選用CMZ等頭孢霉素類抗生素或IPM和PAPM等碳青酶烯類抗生素。

ESBLs產生菌株出現的預防,首先在于謹慎使用廣譜頭孢菌素,非凡是大量長期使用應盡量避免,以防A類酶基因中堿基發生變異出現變異株。對于已經感染或已定植了ESBLs產生菌的患者應及時予以隔離,以免交叉感染。對醫院中的高危病區如ICU病區,感染科、呼吸科及燒傷科等病區應定期進行細菌流行分布監測,及早發現ESBLs產生菌的分布情況,并及時給予相應的有效辦法。