苦參堿緩釋片制備論文

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1試藥與儀器

苦參堿(內蒙古啟源藥業有限責任公司)；苦參堿對照品（批號110805-200306，中國藥品生物制品檢定所）；羥丙基甲基纖維素（HPMC，K4M，Colorcon公司）；乳糖（新西蘭乳糖有限公司）；乙基纖維素（EC，上海峰鶴化工有限公司）；RCZ6C型藥物溶出度儀（上海黃海藥檢儀器有限公司)；TDP1.5型單沖壓片機（中南制藥機械廠）；HP1100高效液相色譜儀：紫外檢測器、自動進樣器（安捷倫公司）。

2方法與結果

2.1苦參堿緩釋片的制備

將苦參堿、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、乳糖均過60目篩，加入適量黏合劑進行濕法制粒，40℃烘干，整粒，加入適量潤滑劑，混合，壓片。

2.2緩釋片含量測定方法

2.2.1色譜條件［2］十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以0.02mol/L磷酸二氫鉀溶液（用磷酸調節pH值至3.5）甲醇（體積比90∶10）為流動相；檢測波長為210nm。

2.2.2測定方法取樣品10片，用研缽研細，精密稱取適量(約相當于苦參堿50mg)，置100mL量瓶中，加甲醇80mL，超聲振蕩使苦參堿溶解,用甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液適量，加流動相制成每1mL中約含苦參堿100μg的溶液，作為供試品溶液。另取苦參堿對照品適量，精密稱定，加流動相制成每1mL中約含100μg的溶液，作為對照品溶液。照高效液相色譜法《中國藥典2005年版》二部（附錄VD）測定。精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。按外標法以峰面積計算。

2.3緩釋片體外釋放度測定方法

2.3.1標準曲線的制備精密稱取適量的苦參堿對照品2份，分別用0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸緩沖液溶解，制成1.022mg/mL和0.988mg/mL的對照品貯備液備用。精密吸取1.022mg/mL苦參堿對照品儲備液，分別配制成20.4、51.1、102.2、163.5、204.4、255.5μg/mL的對照品溶液；精密吸取0.988mg/mL苦參堿對照品儲備液，分別配制成19.8、49.4、98.8、158.1、197.6、247.0μg/mL的對照品溶液。按“2.2”項的色譜條件和方法進行測定。以峰面積為縱坐標，濃度為橫坐標作回歸曲線，回歸方程為A=36.491C+3.449，r=0.9999和A=35.774C-7.219，r=0.9999。

2.3.2回收率和精密度試驗精密稱取苦參堿對照品及處方量輔料，分別用0.1mol/L鹽酸溶液和pH6.8磷酸緩沖液配制成高、中、低3個濃度的溶液各6份，濾過。按“2.2”項的色譜條件和方法進行測定。日內、日間反復進樣檢測，考察日內與日間差。以測得量與加入量比較，計算回收率及精密度。平均回收率分別為（99.53±0.42）%和（99.68±0.38）%；日內RSD分別為0.65%和0.67%（n=6）；日間RSD分別為0.94%和0.55%（n=6），均符合要求。

2.3.3體外釋放度測定取本品6片，照釋放度測定法《中國藥典2005年版》二部（附錄ⅩD第一法），采用溶出度測定法（附錄ⅩC）第一法的裝置，前2h以0.1mol/L鹽酸溶液750mL為溶出介質，2h后在上述酸液中加入0.2mol/L磷酸鈉溶液250mL，繼續運轉；轉籃轉速為100r/min；溫度（37±0.5）℃。依法操作，在1、2、4、8、12h分別取溶液5mL，濾過，并即時向溶出杯中補充溶出介質5mL。按“2.2”項的色譜條件和方法進行測定。

在多次預試驗的基礎上，確定HPMC、EC、乳糖為考察的3個因素，每個因素取3個水平（見表1），以釋放度為考察指標，采用正交L9(34)實驗，優化配方。評價指標：設Q為期望值,［(Q2h-30％)2+(Q4h-50％)2］1/2反映了2h和6h時的釋放度的偏差，此偏差愈小結果愈佳；12h時應釋放90%以上，Q愈大結果愈佳，故令綜合評分={Q12h-［(Q2h-30％)2+(Q4h-50％)2］1/2}×100，以此綜合評分評價苦參堿緩釋片的體外釋放情況［3-4］。結果見表2、表3。表1正交設計因素水平表表2L9(34)正交設計表表3正交試驗方差分析方差來源離差平方和自由度均方FP值A915.02457.567.0<0.05B201.62100.814.8C32.3216.24.6誤差13.72

方差分析結果表明：羥丙基甲基纖維素對苦參堿的釋放有顯著影響，乙基纖維素及乳糖對苦參堿的釋放無影響。結合直觀分析，3種輔料對苦參堿緩釋片的體外釋放的影響順序為：羥丙基甲基纖維素＞乙基纖維素＞乳糖。

綜合分析認為：處方5為最佳處方，即以20%羥丙基甲基纖維素、6%乙基纖維素、12%乳糖制備的苦參堿緩釋片，2h釋藥約30%，4h釋藥約50%，12h釋藥90%以上，釋藥緩慢且較均勻，符合設計要求。

2.5體外釋藥模型擬合

按“2.3.3”項下的方法測得6片苦參堿緩釋片的平均累積釋藥百分度分別為：1h為17.90%，2h為32.21%，4h為53.08%，8h為81.34%，12h為98.71%。經擬合其釋藥模型符合Higuchi方程，y=33.169x-14.379，r=0.9990。

2.6轉籃轉速對緩釋片釋放度的影響

按“2.3.3”項的方法進行試驗，轉籃轉速分別為50、100、150r/min，釋放度結果見圖1。結果表明：轉籃轉速對釋放度有一定影響，釋放度隨轉籃轉速的增大而逐漸增大。

2.7處方工藝的重現性

取不同批號的3批苦參堿緩釋片，按“2.3.3”項的方法進行試驗，釋放度結果見圖2。結果表明3批苦參堿緩釋片的釋放度沒有顯著差異，表明本處方工藝的重現性較好。

2.8穩定性試驗

將苦參堿緩釋片置潔凈容器中，分別于60℃和40℃恒溫烘箱內，以及裝有日光燈的光照箱中，照度為（4500±500）LX的條件下放置10d，于第3d、5d和10d取樣觀察并進行體外釋放度試驗；將苦參堿緩釋片在室溫放置6個月，在試驗期間第1個月、2個月、3個月、6個月末分別取樣觀察并作體外釋放度試驗。結果在室溫環境中的苦參堿緩釋片較穩定，釋放度無顯著變化；而貯存于40℃、60℃及強光照環境中的苦參堿緩釋片釋放度雖無顯著變化，但顯微黃色。結果表明苦參堿易氧化，不宜存放在溫度較高及有強光照射的地方，因此本品適宜存放陰涼干燥處。

3討論

3.1采用HPMC和EC作為骨架材料，處方工藝簡便，制得的緩釋片緩釋效果理想：2h釋藥約30%，4h釋藥約50%，12h釋藥90%以上。

3.2由苦參堿緩釋片的體外釋藥數據擬合情況表明，苦參堿緩釋片的釋藥模型符合Higuchi方程。

3.3檢測釋放度的轉籃轉速對釋放度有一定影響，釋放度隨轉籃轉速的增大而逐漸增大。但前2h的釋藥量變化不明顯。

3.4高溫及強光照射試驗表明，苦參堿緩釋片中的苦參堿易被氧化變黃，故苦參堿緩釋片宜在陰涼干燥處存放。

【摘要】目的制備苦參堿緩釋片并考察其釋放度。方法以羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素為骨架材料，制備了1天給藥2次的苦參堿緩釋片，并進行體外累積釋放度測定。結果苦參堿緩釋片體外釋藥曲線符合Higuchi方程，r=0.9990。結論該緩釋片處方工藝簡單可行，緩釋效果明顯。

【關鍵詞】苦參堿緩釋片；釋放度；制備工藝；Higuchi方程

Abstract:ObjectiveTopreparematrinesustainedreleasetabletsandevaluateitsreleasecharacteristics.MethodsThematrinesustainedreleasetabletswaspreparedwithHPMCandEC.ThereleaserateofsustainedreleasetabletswastestedbyHPLCmethod.ResultsThereleasecurveofmatrinesustainedreleasetabletsconformedtoHiguchiformula,withr=0.9990.ConclusionThemethodwassimpleandfeasible,andtheproducthadobvioussustainedreleaseeffects.

Keywords:matrinesustainedreleasetablets;releaserate;Higuchiformula

苦參堿是從豆科植物苦參苦豆子、廣豆根等分離出來的四環的喹諾里西啶類生物堿。其具有抑制乙型肝炎HbeAg復制，改善病理性肝炎癥狀與體征，抗癌、抗心律失常、抗肝纖維化、免疫抑制、抗炎、抗高血壓血管重構等藥理作用［1］。臨床使用的苦參堿制劑以注射劑為主，其消除半衰期只有76min，如果制成普通片，每日需口服3～4次，給治療及患者帶來諸多不便。為方便患者用藥，減少服藥次數，方便患者的使用并降低藥物不良反應的發生率，本文研制成含主藥200mg/片的苦參堿緩釋片，1天給藥2次，使其緩慢釋出苦參堿，延長達峰時間，血藥濃度變化平緩，以達到更好的治療效果。

【參考文獻】

［1］丁紅，高英，玉榮．苦參堿成分的藥理及藥代動力學研究近況［J］．中醫藥研究，1995(4)：63-65.

［2］李俊松．高效液相色譜法測定癌痛寧巴布劑中苦參堿含量［J］．時珍國醫國藥，2006，17（8）：1457-1459.

［3］呂竹芬,歐有權.阿昔洛韋緩釋片的制備及體外釋藥的研究［J］.廣東藥學院學報，2002，18（4）：263-265.

［4］馮淑華．鹽酸奈福泮緩釋片的制備和體外釋放度［J］．北京聯合大學學報，2006，20（2）：14-16.