晚期大腸癌治療管理論文

時間:2022-06-16 03:46:00

導(dǎo)語:晚期大腸癌治療管理論文一文來源于網(wǎng)友上傳,不代表本站觀點(diǎn),若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師,歡迎參考。

晚期大腸癌治療管理論文

關(guān)鍵詞:奧沙利鉑;順鉑;大腸癌;Ⅱ期臨床試驗

摘要目的:闡述奧沙利鉑的藥理學(xué)和臨床研究概況。方法:綜述了1993~1997年的有關(guān)奧沙利鉑的研究進(jìn)展。結(jié)果:奧沙利鉑抗瘤譜與順鉑不同,與順鉑無交叉耐藥性,單藥或與氟脲嘧啶/甲酰四氫葉酸鈣聯(lián)合治療晚期大腸癌有較好療效,而毒副反應(yīng)較順鉑輕。結(jié)論:奧沙利鉑是一個有前途的藥物,有必要開展進(jìn)一步臨床研究。

ABSTRACTOBJECTIVE:Tobriefthepharmacologicalandclinicalstudiesofoxaliplatin.METHODS:Theadvancesinthestudyofoxaliplatinwerereviewed.RESULTS:Oxaliplatinhasananticancerspectrumdifferentfromcisplatinandhasnocross-resistancewithcisplatin.Abetterresulthasbeenobtainedintreatmentofadvancedcolorectalcancerwithoxaliplatinaloneorincombinationwith5-fluorouracilandfolinicacidwithmildADRsincomparisonwithcisplatin.CONCLUSION:Oxaliplatinisapromisinganticancerdruginchemotherapybutfurtherstudiesseemtobeneeded.

KEYWORDSOxaliplatin;Cisplatin;Colorectalcancer;PhaseⅡclinicaltrial

自順鉑(DDP)問世以來,各國研究者多年來試圖制備DDP新的衍生物以減輕其嚴(yán)重腎毒性。1981年卡鉑(CBP)進(jìn)入臨床,但其骨髓抑制作用限制了它的廣泛應(yīng)用。用1,2-二氨環(huán)己烷(dach)基團(tuán)代替DDP的氨基,用其他帶有陰離子殘基的基團(tuán)來取代氯原子,制備出一組dach的衍生物,從中分離出其左旋反式化合物,即奧沙利鉑(oxaliplatin,L-OHP)。

L-OHP是第三代鉑類化合物,化學(xué)名為左旋反式二氨環(huán)己烷草酸鉑,國際通用名為草酸鉑。結(jié)構(gòu)式見圖1,分子式為C8H14N2O4Pt,分子質(zhì)量397.33。它為白色晶體粉末,微溶于水,難溶于甲醇,不溶于乙醇及丙酮。注射劑包裝規(guī)格分別為50,100mg/瓶。日本學(xué)者通過美國國立癌癥研究所細(xì)胞株篩選,發(fā)現(xiàn)L-OHP對小鼠白血病L1210有效,法國的Rogerbellon公司與Rhone-Poulence公司共同完成了L-OHP的前期研究和Ⅰ期臨床試驗,現(xiàn)由瑞士德彪藥物公司和法國賽諾菲公司繼續(xù)開發(fā)。

1臨床前研究

L-OHP的藥理學(xué)特性與其他鉑類藥物相同,均以DNA為靶作用的部位,鉑原子與DNA鏈形成交聯(lián),從而阻斷其復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。然而L-OHP與DDP的DNA結(jié)合動力學(xué)特點(diǎn)有明顯差別。DDP的DNA結(jié)合動力學(xué)特點(diǎn)呈雙向相,即快相結(jié)合需15min,慢相結(jié)合需4~8h,而L-OHP則在15min內(nèi)完成全部DNA結(jié)合。L-OHP與DDP在抑制RNA合成方面的作用相同。

L-OHP在體外試驗中對多種人、鼠腫瘤細(xì)胞系具有抗腫瘤活性,對人結(jié)腸癌、卵巢癌及黑色素瘤細(xì)胞系有抑制增生作用,對氟脲嘧啶(5-Fu)耐藥的HT29與CaCo2結(jié)腸癌細(xì)胞系有效。L-OHP與DDP之間無交叉耐藥,對DDP已耐藥的A2780卵巢癌細(xì)胞系、HT29結(jié)腸癌細(xì)胞系等均有效。在結(jié)腸癌細(xì)胞株HT29和CaCo2體外實驗中,L-OHP與5-Fu聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用,而DDP與5-Fu無此作用。在鉑克分子劑量相同的情況下,L-OHP對小鼠模型的效果至少與DDP相同,此外對DDP耐藥的腫瘤細(xì)胞有效,如L1210、LCD等〔1〕。用小鼠模型進(jìn)行聯(lián)合用藥研究發(fā)現(xiàn),L-OHP與環(huán)磷酰胺、5-Fu、絲裂霉素、DDP和CBP有協(xié)同作用。美國國立癌癥研究所抗癌藥物篩選中心對DDP和L-OHP活性的研究發(fā)現(xiàn),二者抗瘤譜不同,相互間無交叉耐藥性,L-OHP可用于對DDP抗拒者或與DDP聯(lián)合使用〔2,3〕。

在小鼠和兔身上進(jìn)行了藥代動力學(xué)研究。小鼠靜注L-OHP后,血漿總鉑的清除可分為快速分布期(t1/2=2.3min)與緩慢期(t1/2=49min)。注射24h后,組織內(nèi)總鉑量分布以脾、腎、結(jié)腸為最高,腦組織中含量極少。兔靜注單劑量L-OHP或DDP后,前者在給藥60min后便可測到游離鉑和超濾鉑,而后者則要在90min后測出。L-OHP的腎廓清率、總廓清率、血漿蛋白結(jié)合率均大于DDP。

毒理學(xué)研究在犬實驗中發(fā)現(xiàn)輕度的血液和消化道毒性,最大劑量下有輕度腎功能障礙,致死劑量下出現(xiàn)房顫(其他動物中未見心臟毒性),以上毒性均顯著低于DDP〔4〕。

2臨床研究

2.1Ⅰ期臨床試驗L-OHP的藥代動力學(xué)與DDP相似,可用二室模型描述,分布相迅速,排除相很慢,半衰期為24h。給藥3周后仍可測出殘余鉑,終末排出相很長。在人體2h內(nèi)靜注130mg/m2時,總鉑血漿峰值為5.1μg/ml。靜注結(jié)束時,50%的L-OHP已與紅細(xì)胞結(jié)合,50%仍滯留在血漿內(nèi)。血漿內(nèi)L-OHP有75%與血漿蛋白結(jié)合。本品主要經(jīng)尿排泄,給藥后48h內(nèi)45%經(jīng)尿排出,d11經(jīng)尿排出57%。糞排泄率很低,11d后僅達(dá)5%〔5〕。

1984年在法國和日本進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗,對多種給藥方法進(jìn)行評價,共125例患者參加。研究發(fā)現(xiàn)L-OHP血液學(xué)毒性發(fā)生率不高,且多為輕中度。與其他鉑類化合物相同,L-OHP>45mg/m2時,大部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐,腹瀉不常見。L-OHP劑量限制性毒性為劑量相關(guān)性、蓄積性、可逆的外周神經(jīng)障礙,主要為感覺遲鈍和/或肢端麻木,發(fā)生于咽部及口角的較少見,寒冷可誘發(fā)或加重癥狀,少數(shù)患者還可出現(xiàn)功能障礙。未見有腎毒性。全組無毒性死亡病例。Ⅰ期臨床研究中同時初步觀察了L-OHP的抗腫瘤活性,其中1例結(jié)腸癌患者獲部分緩解(PR)。Ⅱ期臨床的推薦劑量為130~135mg/m2,短時靜滴,每3周重復(fù)。

2.2Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗自1957年以來,5-Fu一直是對晚期大腸癌最有效的藥物,為此研制出多種5-Fu的衍生物及增強(qiáng)劑,變換給藥方式,選擇不同的聯(lián)合方案,這樣雖對晚期大腸癌的療效有一定提高,但仍有相當(dāng)?shù)木嚯x。臨床前研究表明,L-OHP對DDP耐藥的結(jié)腸癌細(xì)胞株有效,小鼠模型中L-OHP與5-Fu有協(xié)同作用,在Ⅰ期試用中1例結(jié)腸癌患者獲PR,為此L-OHP的Ⅱ期臨床重點(diǎn)觀察L-OHP對晚期大腸癌的療效。共139例組織學(xué)證實的晚期大腸癌入組,均為5-Fu治療后進(jìn)展者,采用L-OHP130mg/m2,2h靜滴,有效率達(dá)10%〔6〕。提示L-OHP與5-Fu無交叉耐藥性。

在Ⅱ期臨床多中心聯(lián)合用藥研究中,L-OHP與5-Fu、甲酰四氫葉酸鈣(FA)聯(lián)合用藥共治療437例患者,其中大部分是化療后進(jìn)展者。結(jié)果表明,L-OHP與5-Fu、FA聯(lián)用有增效作用,緩解率31%~53%,其中3.5%~5.8%達(dá)完全緩解(CR)。其中86例患者化療后行轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除,52例有可能治愈。Degramont等〔7〕采用L-OHP100mg/m2,d1靜點(diǎn),5-Fu1.5~2g/m2,24h輸注,加FA500mg/m2,每2周連用2d,治療46例5-Fu+FA治療后轉(zhuǎn)移病灶進(jìn)展或輔助治療后6月內(nèi)復(fù)發(fā)者,結(jié)果獲得1例CR和20例PR,有效率達(dá)46%。值得注意的是在其中22例預(yù)先經(jīng)5-Fu+FA治后進(jìn)展者中,10例獲PR(45%)。中位無進(jìn)展生存期7月,中位生存期17月。顯示出L-OHP對晚期大腸癌的治療作用及與5-Fu/FA的協(xié)同作用。Garufi等〔8〕采用L-OHP+5-Fu/FA二線治療已對5-Fu/FA耐藥的晚期大腸癌12例,三線治療13例,可評價者24例,其中7例獲PR(29.2%),緩解期8.5月,中位生存12月。L-OHP的加入,可能使近1/3患者逆轉(zhuǎn)了對5-Fu/FA的耐藥,L-OHP與5-Fu間有協(xié)同作用和/或調(diào)節(jié)作用。Levi等〔9〕從1993年7月~1994年5月在歐洲8個腫瘤中心治療初治轉(zhuǎn)移性大腸癌98例,每周期用L-OHP100mg/m2和FA1200mg/m2,5-Fu劑量每周期增至2800~3400mg,并按照時間調(diào)整給藥方案,64例(65.3%)有效,其中CR4例。12例(12%)術(shù)后發(fā)現(xiàn)腫塊消失,86%已存活1年以上。Giacchetti等〔10〕用上述3種藥物按時間調(diào)整給藥治療253例不能切除的轉(zhuǎn)移性大腸癌,其中115例預(yù)先接受過化療,63例(其中20例為二線化療,36例獲PR,7例獲CR,有效率68%)化療后行手術(shù)治療,完全切除43例(68%),部分切除4例(6%),未能切除16例(25%)。術(shù)后7例未發(fā)現(xiàn)腫瘤,20例切緣無腫瘤,預(yù)計中位生存超過37個月。這一高手術(shù)率(63/253,25%)和切除率(43/253,16%)進(jìn)一步證實該方案對轉(zhuǎn)移性大腸癌有效,中位生存期的延長則顯示出有效化療后完全切除的價值。

BertheaultC等〔11〕于1994年治療50例晚期大腸癌,其中37例既往用過5-Fu+FA,13例初治。結(jié)果2例獲CR,21例PR,緩解率達(dá)46.0%。

3不良反應(yīng)

3.1神經(jīng)系統(tǒng)毒性可逆的外周感覺神經(jīng)病變?yōu)閯┝肯拗菩远拘裕饕憩F(xiàn)為感覺異常和/或肢端麻木,在單藥或聯(lián)合用藥中發(fā)生率為82%,50%為暫時性,19%為持續(xù)性,12%引起功能障礙。毒性反應(yīng)癥狀通常與用藥劑量相關(guān)。用藥量達(dá)135mg/m2時發(fā)生率為54%,150~175mg/m2為80%,200mg/m2時為100%。隨著療程增加,癥狀也會加重。與神經(jīng)毒性有關(guān)的其他癥狀,如咽喉部感覺異常或痙攣也有發(fā)生,但能自行消退。寒冷可誘發(fā)或加重神經(jīng)毒性〔12〕。

3.2消化系統(tǒng)毒性盡管常規(guī)已應(yīng)用鎮(zhèn)吐藥預(yù)防治療,惡心嘔吐仍較常見〔13〕,發(fā)生率為64.9%,Ⅲ和Ⅳ度毒性為10.7%;腹瀉發(fā)生率30.4%,Ⅲ和Ⅳ度為4.0%。粘膜炎為6%。

3.3血液系統(tǒng)毒性單藥使用引起的骨髓毒性少見。血紅蛋白下降為22.4%,Ⅲ和Ⅳ度為1.8%;白細(xì)胞減少發(fā)生率為11.0%,Ⅲ和Ⅳ度為0.4%;中性粒細(xì)胞下降為9.4%,Ⅲ和Ⅳ度為0.8%;血小板減少為11.1%,Ⅲ和Ⅳ度為1.9%。

3.4耳毒性具有微弱的潛在耳毒性,遠(yuǎn)較DDP為輕〔14〕。

3.5其他皮膚毒性發(fā)生率1.6%,發(fā)熱3.6%,注射過程中不適昏厥為1%,輕微肝功異常26%,未見腎功異常。

4討論

40年來,對晚期大腸癌5-Fu是最有效的藥物,5-Fu+FA提高了有效率,但對生存期的改善似不理想;此外,對5-Fu為基礎(chǔ)方案抗拒者,尤其缺少有效藥物。第三代鉑類化合物L(fēng)-OHP與DDP抗瘤譜不同,相互間無交叉耐藥性,對晚期大腸癌,尤其是對5-Fu耐藥者,L-OHP單藥或與5-Fu聯(lián)合使用均顯示出令人鼓舞的療效。此外,本品對卵巢癌有較好療效,對非霍奇金淋巴瘤、非小細(xì)胞肺癌、頭頸部腫瘤也有效,無明顯腎毒性,耳毒性極微,血液學(xué)毒性較輕,因此,值得在臨床上進(jìn)一步擴(kuò)大研究。

參考文獻(xiàn)

1RaymondE,DjelloulC,Buquet-FagotF,etal.Oxaliplatin(LOHP)andcisplatin(CDDP)incombinationwith5Fu,specificthymidasesynthase(TS)inhibitors(AG337,ZD1694),andtopoisomeraseⅠ(Topo-1)inhibitors(SN38,CPT-11),inhumancolonic,ovarianandbreastcancers.ProcAnnuMeetAmAssocCancerRes,1996,37∶A1981

2RixeO,OrtuzarW,AlvarezM,etal.Oxaliplatin,tetraplatin,cisplatin,andcarboplatin:spectrumofactivityindrug-resistantcelllinesandinthecelllinesofthenationalcancerinstitute''''santicancerdrugscreenpanel.Biochempharmacol,1996,52(12)∶1855

3OrtuzarW,PaullK,RixeO,parisonoftheactivityofcisplatin(cp)andoxaliplatin(OXALI)aloneorincombinationinparentalanddrugresistantsublines.ProcAnnuMeetAmAssocCancerRes,1994,35∶A1974

4LegallicierB,LeclereC,MonteilC,etal.ThecellulartoxicityoftwoantitumouralagentsderivedfromPlatinum,cisplatinumversusoxaliplatinumonculturesoftubularproximalcells.DrugsExpClinRes,1996,22(2)∶41

5MissetJL,BrienzaS,TaammaA,etal.Pharmacokinetics,urinaryandfecalexcretionofoxaliplatinincancerpatients(PTS).ProcAnnuMeetAmAssocCancerres,1996,37∶A1252

6MachoverD,Diaz-RubioE,deGramontA,etal.TwoconsecutivephaseⅡstudiesofoxaliplatin(L-OHP)fortreatmentofpatientswithadvancedcolorectalcarcinomawhowereresistanttoprevioustreatmentwithfluoropyrimidines.Annoncol,1996,7(1)∶95

7DeGramontA,VignoudJ,TournigandC,etal.Oxaliplatinwithhigh-doseleucovorinand5-fluorouracil48-hourcontinuousinfusioninpretreatedmetastaticcolorectalcancer.EurJCancer,1997,33(2)∶214

8GarufiC,BrienzaS,BensmaineMA,etal.Additionofoxaliplatin(L-OHP)tochronomodulated(CM)5-fluorouracil(5-Fu)andfolinicacid(FA)forreversalofacquiredchemoresistanceinpatientswithadvancedcolorectalcancer(ACC).ProcannuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A446

9LeviF,DogliottiL,PerpointB,etal.Ambulatoryintensified4-day(D)every2weekschronotherapywithoxaliplatin(L-OHP),5-fluorouracil(5-Fu)andfolinicacid(FA)inpatients(PTS)withmetastaticcolorectalcancer(MCC).ProcAnnumeetAmSocClinOncol,1995,14∶A568

10GiacchettiS,AdamR,AlafaciE,etal.SurgeryofliverandPulmonarymetastasesafterchronomodulatedchemotherapy(CMCT)inmetastaticcolorectalcarcinoma(MCC).ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1994,13∶A652

11BertheaultC,VitkovicF,JamiA,etal.Doseintensification(DI)ofcircadian-rhythmmodulated5-fluorouracil(5-Fu)combinedwithoxaliplatin(L-OHP)andfolinicacid(FA)againstmetastaticcolorectalcancer.Afeasibilitystudy.ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1994,13∶A653

12BrienzaS,VignoudJ,ItzhakiM,etal.Oxaliplatin(L-OHP):globalsafetyin682patients(PTS).ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A513

13Diaz-RubioE,MartyM,ExtraJM,etal.MulticenterphaseⅡstudywithoxaliplatin(L-OHP)in5-Furefractorypatientswithadvancedcolorectalcancer(ACC).ProcAnnuMeetAmSocClinOncol,1995,14∶A514

14DegardinM,NguyenK,CarlierD,parativeaudiometricevaluationinpatients(PTS)withadvancedsquamouscellcarcinomaofheadandneck(SCCHN)treatedwithoxaliplatin(L-OHP)orcisplatin(CDDP).ProcAnnuMeetAmSocClinoncol,1994,13∶A945