胃惡性腫瘤的腹腔治療敘述

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摘要腹腔化療(IPC)是一種高選擇性區域治療方法，在胃惡性腫瘤患者的姑息治療和防止術后腹腔轉移方面具有重要意義。臨床研究證明腹腔化療具有明顯的藥代動力學優勢及靜脈化療不可比擬的諸多優點，在腫瘤的綜合治療中發揮著重要作用，與腹腔溫熱灌注療法結合起來療效顯著。

關鍵詞胃惡性腫瘤、腹腔灌注

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，每年新發病數列發達國家中第4位，發展中國家第2位。在我國，胃癌粗死亡率為17.3/10萬，居市區腫瘤死亡率的第2位，縣城腫瘤死亡率的第1位[1]。由于缺乏特異性表現，多數患者確診時已屬于中晚期。目前我國胃癌患者中Ⅲ、Ⅳ期約占50％－60％[2]。縱觀國內外外科手術治療療效，進展期胃癌術后5年生存率仍徘徊在30％～40％左右，腹腔內轉移是胃癌術后導致病人死亡的主要原因。

胃癌術后腹腔轉移多源于術前已存在的淋巴、血行微轉移或漿膜及轉移淋巴結表面的脫落癌細胞在腹膜種植形成的轉移灶。有關文獻報道[3]，浸潤型胃癌，漿膜類型為腱狀或多彩彌漫型者，60％以上患者腹腔脫落癌細胞(exfoliatedcancercell，ECC)陽性。同時由于腹腔沖洗液中檢出ECC的靈敏度較低，實際ECC陽性病例的比例還要更高[4]。SCHWARZ[5]的研究顯示，胃腸惡性腫瘤根治術后腹腔內復發很少是孤立的局部原發灶復發，多是腹腔內廣泛多處復發。因此針對殺滅ECC的腹腔化療（intraptritonealchemotherapy，IPC）作為胃癌術后的輔助治療手段日益受到重視。

一、理論基礎

腹腔化療是一項選擇性區域性治療手段，其應用于臨床治療的理論基礎：①大分子化療藥物通過血漿（腹膜屏障的擴散率低，導致藥物的情除率亦較低，從而能夠在腹腔內保持長時間的高藥物濃度；②抗癌藥物經毛細血管和淋巴管吸收后，經門靜脈進入肝臟，可以殺傷轉移致肝臟的癌細胞；③抗癌藥物進入肝臟后，在肝臟中代謝成無毒的形式（即肝臟的首過消除作用）再進入體循環，故全身毒副作用輕，可以酌倩加大藥物劑量”[6]。

腹腔化療的藥代動力學研究顯示，腹腔內給藥后其代謝途徑主要是經門靜脈循環系統進入肝臟，由肝臟代謝成無毒形式，只有很小一部分通過腹膜廓清直接進入體循環，與靜脈化療全身廓情率相比，藥物經腹膜廓清的速度緩慢[7]。經腹腔內給藥可使腹膜表面的抗癌藥濃度較血液濃度高數倍至數千倍，形成腹腔液、門靜脈血、肝靜脈血、股靜脈血的濃度梯度[8]。因此，IPC能夠實現高濃度藥物直接作用于ECC或腹膜轉移結節，可明顯提高藥物的有效濃度；延長作用時間。同時，藥物經臟層腹膜吸收，經淋巴管和靜脈進入門靜脈，可起到淋巴化療和防止肝轉移的作用[9,10]。

目前，國內外尚無統一的IPC用藥標準。用藥的種類、劑量和療程均無固定模式。實際應用時，首先要考慮腫瘤敏感的藥物，其次還要考慮藥物的摩爾重量、電荷性、脂溶性等因素。應選擇大分子、水溶性、離子型藥物，因其腹腔排除速度較慢，而在血漿中的清除速度較快。目前臨床上常用的IPC化療藥有順鉑、卡鉑、5一氟尿嘧啶、絲裂霉素、阿霉素、足葉乙甙等。應用和研究較多的是5一氟尿嘧啶和順鉑。并逐漸由單一用藥發展為聯合用藥，因其具有協同增效作用[11]。近幾年免疫制劑與化療藥聯合應用于IPC，其療效優于單純IPC[12]。

二、臨床適應證及運用時間

目前，IPC主要用于治療進展期胃腸道癌術后腹腔殘存微小癌灶及防止腹腔復發和肝轉移，SUGARBAKER總結[13]具體適應證可歸納為：腹膜微小的種植病灶＜5mm；癌性腹水或腹腔沖洗液的病理學檢查癌細胞為陽性者；腫瘤侵及或侵出漿膜層及侵及周圍臨近組織者；有N2淋巴結轉移者；胃癌Ⅳ期姑息性切除術后。

腹腔化療的入選病例有特殊臨床標準：①通過此腫瘤對抗癌藥物靜脈途徑化療時的有效率證明其對腹腔途徑給藥也同樣具有敏感性；②沒有或只有非常有限的腹膜粘連[14]。

大多數學者認為，IPC應在術后及早開始。SUGARBAKER[13]指出，粘連對一些游離癌細胞可起隔膜作用，保護癌細胞免受抗癌藥物的作用。術后早期腹腔內粘連未形成，此時給藥，手術區及腹膜表面等高危復發區可較好地暴露于抗癌藥物中，局部毒性強。對微小轉移結節（手術中肉眼看不見）效果尤佳。另外[15]，此時體內腫瘤內荷最小，腫瘤細胞分裂增殖速度相應加快，對化療最敏感。且患者的防御系統因手術和麻醉的打擊，在術后早期處于最差狀態，需用化療或生物治療等方法來彌補這一缺陷。

三、毒性反應及預防

臨床研究表明，腹腔化療較靜脈化療其毒性反應及并發癥均有一定程度的減低。腹腔化療的毒性反應主要有食欲不振、惡心、嘔吐、腹脹、腹痛、腸麻痹、白細胞減少及一過性肝腎功能損害，偶見化學性腹膜炎[16,17]。為預防毒性反應的發生，可在載體液中加入適量利多卡因，既起到局麻作用，以緩解高濃度化療藥物對腹膜刺激造成的疼痛，也可擴張腹膜微血管和淋巴管，加速化療藥物的吸收。加入地塞米松既能減少化療藥物對腹膜的刺激，又能減少化療后出現的胃腸道并發癥。

四、療效評價

對IPC的治療療效觀察，國內外相關文獻的報道令人振奮。Fujimoto等[18]報道，腹腔灌注熱化療可以明顯減小進展期胃癌術后腹膜轉移復發率。MARUYAMA等[19]報道應用卡鉑IPC能有效預防術后腹腔復發和肝轉移。NOMURA等[20]研究示IPC對已有腹腔轉移者效果良好，且有望根除其微小癌灶。IPC和靜脈化療聯用對Ⅰ、Ⅱ期患者5年生存率的影響差異無顯著性，但是Ⅲ期患者IPC和靜脈化療后的5年生存率分別為57.0%和23.0%。張亞群，徐惠綿[4]對275例進展期胃癌進行隨機對照實驗，Kaplan—Meier生存曲線顯示IPC能有效提高胃癌根治性切除病例的l、3年生存率，分別提高13.8％和20.5％，即使是生物學行為差的病例，腹腔化療亦能提高其生存時間。

五、研究進展

（一）術中腹腔溫熱灌注化療

術中腹腔溫熱灌注化療(intraoperativeperitonealhyperthermo-chemotherapy，IPHC)是應用腹腔灌洗、溫熱效應及化療藥物的一種綜合療法。既可通過灌洗除去腹腔內游離癌細胞，又可通過溫熱方法與化療藥物相結合殺滅殘留癌細胞[21]。其操作要點包括①大腦及軀體部位降溫：可分別給患者頭枕冰袋背墊冷水袋，使該部位體溫降至31.0℃～32.0℃；②腹腔內溫度控制：輸入輸出端液體溫度應分別保持在44.0℃～45.0℃和40.0℃～42.0℃之間，使腹腔內液體溫度恒定在42.0℃～44.0℃，以確保療效和安全性達最佳狀態；③化療藥物選擇：由于IPHC治療時間通常在1-2小時，故選用藥物應具有直接的細胞毒作用。常用藥物有絲裂霉素、卡鉑等；④保持腹膜足夠的表面效應：即保持灌流液體與腹膜表面足夠的接觸面積，以充分發揮IPHC的表面效應，采用開放式灌流，使灌人腹腔內液體增至10L以上，從而大大增加腹膜與液體的接觸面積；⑤IPHC治療過程中注意監測回心血流溫度，不得超過41℃，還應注意血壓、心率、動脈血氧分壓等。Kim等[22]亦研究表明IPHC能有效防止和治療腹膜轉移，并延長生存期。

6．2活性碳吸附化療藥IPC

國內有學者[23]亦研究報道應用此法腹腔化療，實驗組較對照組2年、3年生存率分別提高42.03％和53.44％，認為活性碳吸附絲裂霉素腹腔化療確能提高進展期胃癌根治術后無瘤生存率。其優點在于，活性碳作為吸附劑可吸附大劑量化療藥，因此用藥量可成倍增加；經活性碳吸附的化療藥可被緩慢釋放，在腹腔內維持相當長時間的高濃度水平(超過24小時)，故可達到高選擇性、高濃度、強化化療的效果；活性碳易被淋巴組織吸附匯聚，從而提高腹腔淋巴組織中抗癌藥物高濃度的持續時間。活性碳吸附絲裂霉素IPC不失為一種簡單易行、療效顯著的IPC加淋巴化療的雙重化療方法。但是也有報道活性碳吸附絲裂霉素IPC易引起感染和腹腔粘連[24]。

六、局限性

隨著腹腔化療廣泛應用于臨床，此領域的學者也逐漸發現了諸多與此項治療技術相關的局限性：①局限于腹腔內的毒性（例如粘連和相繼的腸梗助；②藥物分布能否充分；③能否建立安全方便有效的進入腹膜腔的通路；④通過毛細血管進入的抗腫瘤藥物是否充分；⑤直接滲入腫瘤組織的抗腫瘤藥物的有限性。

腹膜腫瘤體積也是腹腔化療療效有限的另一重要因素。為了更加清晰地描述胃癌腹膜轉移的進展情況及有利于療效的評價，日本胃癌研究協會制定了腹膜腫瘤的病理學分期：0期為無肉眼所見疾病；Ⅰ期為癌結節局限于腹膜的一個部位，且最大徑＜5mm；Ⅱ期為癌結節波及腹膜全部，最大徑＜5mm；Ⅲ期為癌結節最大徑在5-20mm之間；IV期為較大癌結節（癌結節最大徑＞20mm）。不同分期，預后亦不一樣，分期越晚預后越差。

七、結語

IPC作為治療腹腔轉移的一項治療手段，自90年代以來己越來越受到人們的重視，其藥代動力學方面的優勢及全身副作用小等特點顯示了此治療手段的可行性及潛在優勢。它對預防和減少腹腔腫瘤的術后復發、改善胃腸道腫瘤化療療效及提高患者生存率、控制腹水有確切價值。但臨床研究[25]表明，IPC對未能切除的腹腔實體瘤或姑息切除后腹腔內殘留較廣泛癌灶療效不佳，僅可作為治療腹腔殘存微小癌灶和根治術后防止腹腔復發和肝轉移的措施。藥物穿透腫瘤球形體的深度是有限的，因此如何提高藥物的穿透力并避免由于穿透力的提高而對吻合口愈合的影響，是今后有待研究的課題。

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附錄2

生活質量調查問卷

我們很希望了解一些有關您及您的健康狀況的信息。請獨立回答以下問題，并圈出您最合適的答案。答案無“正確”與“錯誤”之分。您提供的信息我們將絕對保密。

請填寫你的姓名：

出生日期：年月日

今天日期：年月日

項目沒有有一點有一些經常有

1、當您做一些費力的動作、如提沉重的購物袋或行李箱時，您是否感到困難？1234

2、長距離行走時，您是否感到困難？1234

3、在戶外短距離散步時，您是否感到困難？1234

4、在白天，您是否必須臥床或坐在椅子上？1234

5、您是否需要別人協助進食、穿衣、洗漱或上廁所？1234

在過去的一周里：

6、您的工作或其他日常活動是否受到限制？1234

7、您的業余愛好和休閑活動是否受到限制？1234

8、您是否感到氣短？1234

9、您有過疼痛嗎？1234

10、您曾需要過多的休息嗎？1234

11、您的睡眠不好嗎？1234

12、您曾感到虛弱嗎？1234

13、您曾感到沒有胃口嗎？1234

14、您曾感到惡心嘔吐嗎？1234

15、您曾嘔吐過嗎？1234

16、您曾有過便秘嗎？1234

17、您曾有過腹瀉嗎？1234

18、您曾感到疲乏嗎？1234

19、疼痛妨礙您的生活嗎？1234

20、您是否難以集中注意力做事，如讀報或看電視1234

21、您曾感到緊張嗎？1234

22、您曾感到擔心嗎？1234

23、您曾感到容易動怒嗎？1234

24、您曾感到情緒低落嗎？1234

25、您曾感到記事困難嗎？1234

26、您的身體狀況或治療妨礙了您的家庭生活嗎？1234

27、您的身體狀況或治療妨礙了社交生活嗎？1234

28、您的身體狀況或治療造成您好的經濟困難嗎？1234

29、您如何評價您過去1周中的整體健康狀況？[1234567]

30、您如何評價您過去1周中的整體生活質量？[1234567]

31、您是否在進食固態食物時遇到困難？1234

32、您是否在進食液態或軟的食物時遇到困難？1234

33、您是否喝水存在困難？1234

34、在吃東西時您是否感到不舒服？1234

35、您的左上腹是否出現過疼痛？1234

36、您的左上腹是否出現過不舒服的感覺？1234

37、您是否出殃過腹脹的感覺？1234

38、您的嘴里是否出現過返酸水或返苦水的現象？1234

39、您是否出現過燒心的感覺？1234

40、您是否為打嗝所困擾？1234

41、您是否沒吃多少東西就感覺飽脹？1234

42、您是否不能把吃飯作為一種享受？1234

43、您每次進餐是否都要花太多的時間？1234

44、您是否出現口干的感覺？1234

45、您是否發現飯菜和飲料已經沒有以前的味道了？1234

46、每當要和其他人一起進餐時您是否存在顧慮？1234

47、您是否為您的疾病有些想法？1234

48、您是否擔心您的體重變輕了？1234

49、您是否對病的預后或治療結果漠不關心？1234

50、您是否擔心您將來的健康？1234

51、您是否有脫發的現象？1234

52、如果有脫發現象請回答此問題：

53、您是否因為脫發感到失望？1234

注：第29、30項中1-7依次為很差→很好。

附錄3

毒副反應量化表

癥狀0度Ⅰ度Ⅱ度Ⅲ度Ⅳ度

血液系統（成人）

白細胞（×109/L）≥4.03.0～3.92.0～2.91.0～1.9＜1.0

血小板（×109/L）≥10075～9950～7425～49＜25

粒細胞（×109/L）≥2.01.5～1.91.0～1.40.5～0.9＜0.5

血紅蛋白(g/L)≥11095～10980～9465～79＜65

出血無瘀斑輕度出血中度失血重度失血危及生命

消化系統

惡心嘔吐無偶有惡心偶吐，可控制頻繁嘔吐，需治療頻繁嘔吐，難以控制

腹瀉無短暫，不超過2d可耐受（≤2d不能耐受，需治療脫水或血性腹瀉

膽紅素（umol）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

轉氨酶（nmols－1/L）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

口腔炎無疼痛，

紅斑潰瘍，

能進食潰瘍，

進流質潰瘍，

不能進食

便秘無輕度中度腹脹腹脹伴嘔吐

泌尿系統

肌酐

（umol）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

尿素氮

（mmol/L）≤1.25×N1.26～2.5×N2.5～5×N5.1×10×N＞10×N

蛋白尿無﹢＜3g/L﹢﹢3～10g/L﹢﹢﹢＞10g/L﹢﹢﹢﹢，腎病綜合征

血尿無鏡下血尿肉眼血尿肉眼血尿伴血塊并發泌尿道梗阻

神經系統

周圍神經無感覺異常或（和）腱反射減退嚴重感覺異常或（和）無力不能耐受的感覺異常或明顯的運動障礙癱瘓

皮膚無紅斑，色素沉著干性脫水，水皰，瘙癢濕性脫皮，潰瘍剝脫性皮炎伴壞死

發熱無＜38。C38～40。C40。C以上發熱伴低壓

疼痛無輕度疼痛中度重度頑固性疼痛

脫發無輕度中度全脫，可再生全脫，不能再生

過敏無水腫支氣管痙攣，無需治療支氣管痙攣，需治療過敏性休克

感染無輕度中度重度危及生命伴低壓