膀胱過度活動癥的探討發展

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膀胱過度活動癥(overactivebladder)是一種常見排尿功能障礙的臨床表現之一，2001年9月國際尿控學會(ICS)將其定義為該名詞；其特點是尿急，有或無急迫性尿失禁，常伴有尿頻和夜尿[1]。中華醫學會泌尿外科分會尿控學組《膀胱過度活動癥臨床指導原則》定義為：OAB是由尿頻、尿急、急迫性尿失禁等組成的癥候，這些癥狀可以單獨出現，也可以任何復合形式出現[2]。包括不穩定膀胱及逼尿肌反射亢進，在神經性膀胱稱為逼尿肌反射亢進，在非神經性膀胱則稱為逼尿肌不穩定[3]；現就OAB有關的臨床研究進展綜述如下。

1．病因

1．1腦橋上神經系統損傷及病變

成人中樞系統的損傷或者病變都能夠破壞自主性的控尿能力．出現膀胱反射亢進和急迫性尿失禁。各種中樞神經病變和中樞神經系統機能退化均可以出現急迫性尿失禁癥狀。如腦橋上中樞神經對排尿反射主要起抑制作用，此處病變導致抑制不足，逼尿肌反射亢進發生率為75-100%,如在在帕金森病患者，其發生率為37%-83%[4]；而一些腦卒中、腦外傷、腦腫瘤病史的老年男性急迫性尿失禁患者，則可能是相關中樞系統機能減退的原因。

1.2腦橋—骶髓間病變：

多表現逼尿肌反射亢進加逼尿肌外括約肌協同失調。腦橋反射中斷后，神經系統功能重組，形成新骶髓反射弧，由c纖維傳人，骶髓副交感神經元為中心；多發性硬化、脊髓損傷患者逼尿肌反射亢進約占60%一70%,可用電刺激或針灸傳人神經抑制，刺激部位為陰莖、腔后神經等[5].

1.3周圍神經病變及信號傳導增強

糖尿病等引起的骶髓周圍神經病變理論上應以逼尿肌無反射為主，但亦有報告出現逼尿肌反射亢進，可能與其病灶多發性有關[6]。在膀胱血尿屏障缺陷性疾病，膀胱微環境改變，K+增高，過強的神經信號刺激C及A一神經纖維，刺激逼尿肌，產生感覺性尿急迫或運動性尿急迫.

1.4肌肉因素：

逼尿肌本身的肌源性損害和功能紊亂也會導致逼尿肌不穩定，出現相應的膀胱過度活動情況。在膀胱出口梗阻的疾病(如前列腺增生癥、逼尿肌與尿道外括約肌協同失調的患者中)由于膀胱壓力升高，存在一定程度的物理性刺激，膀胱逼尿肌去神經變化，對副交感神經遞質乙酰膽堿超敏感，加之梗阻后逼尿肌細胞肥大，繼而呈錐狀缺氧，局部自由基及脂質過氧化物聚集后，細胞膜通透性增加，神經末梢及逼尿肌興奮性增加；另外能夠引起逼尿肌形態學變化的一些疾病也會導致局部神經生長因子增加，神經元肥大，強化骶髓排尿反射，從而出現尿頻、尿急和急迫性尿失禁癥狀[7]。

1.5身心因素致行為障礙和心理性疾病

排尿時借助腹肌用力、未排完就有意終止、經常反復憋尿、不定時排尿等不良習慣，易打亂正常條件反射，日久造成排尿功能失調。

1.6受體缺失

Debra等[8]在動物實驗中證實,P2X4蛋白在膀胱充盈、接收信號的過程中起著關鍵作用。隨著膀胱充盈并釋放ATP，神經未梢被一種稱為P2X4的特殊受體蛋白刺激；對于膀胱過度活動癥的患者，阻斷P2X4受體可以提供一條比現有方法更為有效的恢復正常排尿的途徑；如果一種能夠有效阻斷P2X4受體的分子被發現,那么就能夠增加膀胱容量、降低排尿次數，治療OAB。

2.診斷

應用ICS或尿控學組的定義，OAB是一個經驗診斷。詳細詢問病史非常重要，包括典型癥狀和相關癥狀。病史采集應涵蓋內科、神經科和泌尿生殖系統相關疾病的診斷治療史和治療結果。同時需要詳細的排尿日記，并進行針對性的問卷調查。

體格檢查的重點在腹部、盆腔、直腸、神經系統。尿常規檢查是必須的，一些需進一步作細菌學、細胞學及CT、MRI等檢查;而對于排尿后殘余尿測定、尿動力學檢查等則要根據患者的情況有選擇地應用。在排除了感染、結石、膀胱原位癌等病理狀況后,即可作出膀胱過度活動癥的診斷。

3.治療

過去認為，只要OAB病人的日常生活不受影響就無需治療。OAB的首要治療通常采取行為、藥物等保守治療，現在認為一旦診斷患者可能有OAB，就要認真考慮是否需要治療，了解患者是否有治療的要求，因此，初期的治療要圍繞病人的癥狀對其生活質量的影響有多大這個問題確定治療路線。由于OAB是一個癥狀診斷，因此其治療只能是緩解癥狀而非針對病因，不可能達到治愈。目前的治療包括行為行為治療、藥物治療、神經調節以及外科手術。

3.1行為治療

行為治療包括病人健康教育、及時或延遲排尿、膀胱訓練、盆底鍛煉等。告訴患者下尿路的“工作原理”，使患者清楚地知道應對策略；排尿日記不僅可以增強患者的自我防范意識，而且還可以使醫生清楚地了解到癥狀何時發生及其嚴重程度，據此教會患者簡單的飲食控制知識，制定出定時或預防性排尿及膀胱訓練的方法。此外，盆底鍛煉可增強盆底肌肉的力量，對不隨意的逼尿肌收縮可產生強有力的抑制。近年來應用生物反饋的方法對盆底肌肉進行物理治療，在恢復下尿路功能方面確實達到了其它治療方法難以獲得的療效。林麗莎等[9]應用加拿大Laborie公司生產的盆腔生物反饋電刺激治療儀治療OAB，發現其療效與托特羅定相當，不過該方法的作用仍然存在很大的爭議。據報道，行為矯正治療可使尿失禁發生的改善率達50％以上[10]，聯合藥物治療則可使尿失禁平均減少84.3%[11]。

行為治療的局限性：需要病人的積極配合，否則會影響治療的效果，其次醫師治療的方法缺乏有效性也可影響行為治療的應用，膀胱訓練雖可單獨施行，目前建議與藥物治療結合以提高療效

3.2藥物治療

藥物治療容易被大多數OAB患者接受，因而藥物治療是()AB最重要和最基本的治療手段。

3.2.1逼尿肌的收縮通過激動膽堿能M受體介導，因此，抗毒蕈鹼(M)藥物被廣泛應用于治療OAB.

單純作用抗膽堿藥托特羅定(Toherodine)主要為M2受體阻斷劑，有輕度受體阻滯作用。Mattiasson等的一項研究表明托特羅定對OAB患者的療效和耐受性較好，并且其療效能被簡化膀胱訓練所增強[12]。另外，托特羅定在治療兒童OAB中有較好的療效[13]。

混合作用抗膽堿藥奧昔布寧(Oxybunin)該藥既是抗毒蕈堿藥物又是鈣離子通道阻斷劑，與M1和M3受體的親和力較強。鹽酸奧昔布寧為最新口服長效奧昔布寧抗膽堿能藥，主要代謝產物是N—desethyl—Oxybutynin，它仍保留奧昔布寧的原始藥理特點，且作用濃度更高，因而產生較強的作用；鹽酸奧昔布寧膀胱內用藥能改善其生物活性，從而降低代謝產物的濃度，減少了藥物的副作用[14]。另外，奧昔布寧還有皮下注射型，其副作用如口干比口服藥小，且相對安全有效、耐受性好[15]

3.2.2作用于細胞膜通道的藥物

鉀離子通道激動劑與鈣離子通道阻斷劑被用于OAB的治療。本文主要討論鉀離子通道激動劑。鉀離子通道激動劑由于其膀胱非選擇性，在松弛膀胱的同時也能舒張血管平滑肌，從而引起低血壓。動物試驗表明新型ATP敏感鉀離子通道激動劑(A-278637和A-151892)具有較好的膀胱選擇性，可能對OAB癥狀治療有較好的效果,也有動物離體試驗對鈣激活鉀離子通道激動劑(2-氨基-4-氮雜吲哚)治療OAB進行研究，獲得了積極的結果[16]。

3.2.3作用于外周神經系統的藥物

辣椒辣素和Resiniferatoxin(RTX)是Vanilloid家族的兩個成員.VanilloidI型受體(VR1)是C類傳入神經纖維表面的離子通道，它控制膀胱的排尿反射，并受神經生長因子(NGF)的上調。膀胱過度活動時VR1的濃度增加，辣椒辣素和RTX通過香草基酰胺在膀胱內與VR1相連，通過減少感覺神經對NGF的吸收干擾vR1的上調[17,18].過去幾年的研究表明血管內注射辣椒辣素和RTX能增加膀胱容積，減少神經性或非神經性逼尿肌過度活動時急迫性尿失禁的發生[18]。RTX較辣椒辣素更具應用潛能，其用藥方式和用藥劑量還在研究中。

肉毒毒素：肉毒毒素能阻止神經肌肉接頭處膽堿能神經末端乙酰膽堿的釋放，從而引起逼尿肌的麻痹。但肉毒毒素在膀胱內的具體作用機制未闡明；研究表明逼尿肌內注射肉毒毒素-A能提高膀胱的容積及降低排尿壓力，從而改善脊柱損傷或神經源性OAB患者的癥狀，且療效持續6個月以上；肉毒毒素不能越過血腦屏障，無中樞毒性，副作用能達到最小限度，耐受性好；它能抑制感覺神經介導的膀胱收縮，從而緩解盆腔的疼痛[19,20]。另外，也有報道肉毒毒素B對OAB有效[21]。用肉毒毒素治療OAB癥狀存在著發生尿潴留的危險，其安全性和有效性尚有待多中心隨機試驗的評估[22]

3.2.4作用于中樞神經系統的藥物

目前研究較多的是5一Hr受體阻斷劑(包括三環類抗抑郁藥)。Lee等的研究證實了部分具有抑郁傾向的OAB患者，其體內5一HT功能發生了改變。另外中樞神經系統中的阿片受體、a受體、GABA受體等均被證實參與膀胱的排尿功能，因而可以作為治療OAB癥狀的靶點;其中，選擇性a受體阻斷劑對兒童OAB患者有效[23].

3.2.5其他藥物

相關研究表明P物質受體拮抗劑、ATP受體(rex3)拮抗劑、NK拮抗劑、前列腺素(PG)受體拮抗劑、雌激素、不全梗阻性膀胱內皮素(ET)拮抗劑等均對改善OAB癥狀有利。其中，雌激素可用于絕經后女性OAB患者的治療；ET拮抗劑可用于前列腺增生癥所致不全梗阻性膀胱的治療。目前所使用的治療OAB藥物的機制是作用于中樞或外周運動神經系統，阻斷其活性成分或刺激其抑制成分。以后我們可以將目光集中于中樞或外周的感覺神經系統，用藥物阻斷其神經傳人或傳出途徑。新型的治療OAB的藥物應可在不同水平上發揮作用：中樞(大腦皮質、中腦、脊髓)或外周(外周運動傳出神經通路、外周感覺傳人神經通路)。

3.3神經刺激

電刺激能引起肌肉的收縮、激活神經反射和調節中樞神經系統的一些功能。骶神經根調節下泌尿系功能，電刺激骶神經根可用于尿失禁和尿潴留的治療。骶神經電刺激是利用介入技術將一種短脈沖刺激電流連續施加于特定的骶神經(s3或s4)，以此剝奪神經細胞本身的電生理特性，人為激活興奮性或抑制性神經通路，干擾異常的骶神經反射弧，進而影響與調節膀胱、尿道括約肌及盆底等骶神經支配的效應器官的行為，起到“神經調理”的作用。SNS刺激裝置植入的過程如下：①通過手術切開方法將含四個電極的電極頭插入S3或s4骶神經孔，并固定于骨膜；②在髂嵴下后方上臀部另取一切口放置電刺激器，連接電極與刺激器，一周后啟動刺激器；③患者可自行調節電刺激幅度至舒適的感覺水平。

3.4手術治療

手術治療的方式主要有膀胱擴大術和尿流改道兩種方式，一般用于保守治療無效或失敗后，是最后的治療方式。本病手術治療方法很多，主要有逼尿肌橫斷術，膀胱自體擴大術，腸道膀胱擴大術，尿流改道術等，需注意是但手術前必須權衡利弊，要考慮到病人不適的程度、潛在的病變、一般情況，尤其是病人自己的意愿。

3.5其他治療方式

去神經治療和電磁治療對治療OAB也有一定的作用，但它們的療效并不能被肯定。一項對盆底磁刺激(MagneticStimulationofthePelvicFloor，MSPF)治療OAB癥狀的療效評估顯示，MSPF能顯著降低逼尿肌不自主收縮的幅度，增加膀胱容量，但療效不穩定，目前尚不能證實MSPF的長期療效[24]。

4.總結

綜上所述，OAB患者多采用行為療法和藥物療法的聯合應用。過去幾年的研究表明，行為和藥物的聯合治療比單一治療的效果要好；如果行為和藥物的聯合治療效果不佳，一般應用神經調節療法來緩解病人的癥狀，包括骶神經和外周神經的電刺激；對于神經調節治療無效及癥狀較重的OAB患者，可以考慮用膀胱擴大術或尿流改道等手術治療。

由于OAB嚴重影響患者的生活質量，現已經被越來越多的人認識，投入的研究也會不斷加大，OAB的治療發展方向主要包括：①其他類型的作用更特異的新藥物的研制與改進；②手術治療技術的改進；③應用組織工程學技術體外培養膀胱組織，用于膀胱擴大術；④器官特異性基因技術用于逆轉神經源性的OAB癥狀。總之，絕大多數的OAB患者的臨床癥狀可以得到有效控制或減輕，從而改善患者的生活質量。

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