國產鹽酸西替利嗪片的人體藥代動力學及相對

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摘要目的：研究國產鹽酸西替利嗪片的人體藥代動力學和相對生物利用度。方法：選擇8名男性健康志愿者，采用反相高效液相色譜法，以紫外229nm為檢測波長，測定了單劑量(10mg)口服國產鹽酸西替利嗪片和進口鹽酸西替利嗪片在人體內的西替利嗪濃度。結果：鹽酸西替利嗪的體內動態過程呈一級吸收的二房室開放模型，國產片和進口片的cmax分別為（316.71±39.66）和（314.80±31.79）ng/ml，tmax分別為（0.72±0.09）和（0.72±0.09）h，t1/2β分別為（10.71±3.06）和（9.95±2.41）h，AUC0～∞分別為（2728.52±356.06）和（2753.01±360.33）ng*h/ml。結論：國產鹽酸西替利嗪片劑的相對生物利用度為（99.50±8.89）％；選擇cmax和AUC0～∞進行三因素方差分析與雙單側t檢驗，結果表明國產片和進口片兩種制劑具有生物等效性。

關鍵詞：鹽酸西替利嗪；藥代動力學；生物利用度

西替利嗪(cetirizine)是第一代抗組胺藥物羥嗪的活性羧酸衍生物，分子結構中的兩性離子特征使其無明顯的中樞抑制作用，臨床主要用于防治過敏性鼻炎、慢性特發性蕁麻疹、過敏性哮喘和特異性皮炎等疾病［1,2］。目前，有關鹽酸西替利嗪臨床藥代動力學資料，國外學者已進行了眾多的研究，涉及新生兒、幼兒、兒童、青年、老年及一些臨床病例等不同群體［3～7］。國內江蘇連云港制藥廠首先研制了鹽酸西替利嗪片，為了評價國產鹽酸西替利嗪片在健康人體內的藥代動力學和生物利用度，本研究建立了血漿中西替利嗪的反相離子對高效液相色譜（RP-IP-HPLC）測定新方法,并對國產鹽酸西替利嗪片(CET)和進口鹽酸西替利嗪片(Zyrtec，仙特敏，ZYR)進行了藥代動力學和相對生物利用度研究，以三因素方差分析和雙單側t檢驗評價兩種制劑的生物等效性，為臨床應用提供實驗依據。

1材料和方法

1.1儀器與試藥Waters高效液相色譜儀：Waters510泵，Waters486紫外檢測器，Maxima820色譜工作站。Rheodyne7125型六通進樣閥，配以50μl定量管。鹽酸西替利嗪標準對照品與CET片(規格10mg/片,批號960520)均由江蘇連云港制藥廠提供；ZYR包衣片(規格10mg/片,批號96A26/A)由比利時UCB公司生產。乙腈、磷酸、磷酸二氫鈉、枸櫞酸鈉、乙酸乙酯、三乙胺、十二烷基硫酸鈉（SDS）等實驗試劑均為國產分析純，水為重蒸餾水。

1.2色譜分離條件分析柱為WatersNava-PakC18(150mm×3.9mmID,4μm)色譜柱；流動相為乙腈∶磷酸二氫鈉(0.02mol/L)∶三乙胺(50∶50∶0.15,pH3.15)，內含SDS0.007mol/L；流速1.0ml/min；檢測波長229nm；柱溫25℃。

1.3血漿樣品預處理精密吸取血漿樣品0.5ml，置于10ml具塞離心管中，加入pH5.5枸櫞酸鈉緩沖液0.5ml和乙酸乙酯5ml，渦旋振蕩2min，3500r/min離心5min。分取乙酸乙酯層4ml，置于另一10ml具塞離心管中，加1.7％磷酸溶液100μl反提，3500r/min離心5min后，吸取磷酸溶液50μl進樣分析。

1.4體內分析方法學評價取健康人空白血漿共6份，精密添加鹽酸西替利嗪標準對照品一定量，配制成10.0，25.0，50.0，100.0，200.0，400.0ng/ml的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品系列。按血漿樣品預處理步驟和RP-HPLC測定方法進行操作，以測得的血漿中西替利嗪峰高（Y）為縱坐標，相應的濃度(c)為橫坐標，其回歸方程為：Y=89.28+18.53c，r=0.9998（n=5）。以信噪比S/N>2計，血漿樣品中西替利嗪最低檢測濃度為2.5ng/ml，最低檢測限為0.5ng。選擇25.0，100.0和400.0ng/ml低、中、高3種不同濃度的鹽酸西替利嗪標準血漿樣品以考察體內分析方法的回收率和精密度，結果鹽酸西替利嗪標準血漿樣品萃取回收率>70％,方法回收率>95％；日內相對標準差（RSD）<4.6％(n=5)，日間RSD<7.2％(n=5)。

1.5研究對象與實驗設計男性健康志愿者8名，平均年齡（22.88±0.83）歲，平均體質量（68.19±4.96）kg。所有志愿者經肝腎功能、血尿常規及心電圖檢查均正常，且精神良好；受試前1個月內未服用任何藥物，禁忌煙酒。健康志愿者明了本試驗的目的與要求，均簽署知情同意書，并上報上海長海醫院醫學倫理委員會批準備案。

采用隨機交叉試驗，將8名健康志愿者隨機分為兩組，受試前隔夜禁食12h，次日早晨空腹分別口服10mgCET片和10mgZYR片，200ml溫開水送服。于服藥后0.25，0.5，0.75，1.0，2.0，4.0，6.0，10.0，16.0，24.0，36.0h從其左(右)肘靜脈采血約3ml，血樣置于肝素抗凝管中,2500r/min離心5min后分取血漿，置-20℃冰箱保存待測。兩次試驗的間隔周期為2周。

1.6數據處理與統計分析西替利嗪血藥濃度-時間曲線下面積（AUC）值由梯形法計算，其中AUC0～36由體內血漿樣品中西替利嗪實測值計算，AUC36～∞根據消除相尾部lnc-t直線斜率k值和36h點西替利嗪血漿濃度計算。以ZYR片的AUC0～∞為參照，求算CET片的相對生物利用度。選擇NDST5.0統計分析程序，對主要藥代動力學參數cmax和AUC0～∞進行三因素方差分析和雙單側t檢驗（顯著性水平α=0.05）。

2結果

2.1色譜行為與典型譜圖在本研究建立的血漿樣品色譜分離條件下，西替利嗪的保留時間約為5.3min，相應的理論塔板數每米約6400。圖1為空白血漿和實測血漿樣品的典型色譜分離譜圖，顯然西替利嗪與血漿中的內源性物質之間達到了良好的分離，其色譜峰位處沒有其他雜質的干擾。

圖1血漿樣品中西替利嗪的RP-HPLC分離譜圖

Fig1RP-HPLCchromatogramsafterasingleoral

doseof10mgcetirizinehydrochloridetablet

A：Blankplasma；B：Volunteerplasma

2.2人體藥代動力學8名健康志愿者單劑量口服10mgCET片和10mgZYR片后體內西替利嗪平均血藥濃度-時間曲線見圖2。結果顯示鹽酸西替利嗪在健康人體內的藥代動力學過程呈一級吸收的二房室開放模型，其中CET片和ZYR片的主要藥代動力學參數見表1。

圖2單劑量口服10mg鹽酸西替利嗪片

后體內平均血藥濃度-時間曲線

Fig2Meanplasmaconcentration-timecurveafter

asingleoraldoseof10mgcetirizinehydrochloridetablet

●:CETtablet；○:ZYRtablet；（n=8）

表1單劑量口服CET片與ZYR片后的藥代動力學參數

Tab1Pharmacokineticparametersafterasingle

oraldoseofCETtabletandZYRtablet（n=8,±s）

ParameterCETtabletZYRtablet

Ka(t/h-1)4.18±3.105.26±3.58

K10(t/h-1)0.18±0.060.17±0.05

t1/2ka(t/h)0.27±0.180.18±0.09

t1/2α(t/h)1.10±1.101.00±1.09

t1/2β(t/h)10.71±3.069.95±2.41

tmax(t/h)0.72±0.090.72±0.09

cmax(ρB/ng*ml-1)316.71±39.66314.80±31.79

AUC0～∞

(A/ng*h*ml-1)2728.52±356.062753.01±360.33

2.3相對生物利用度與生物等效性評價8名健康志愿者單劑量口服10mgCET片和10mgZYR片后體內西替利嗪AUC0～∞及相對生物利用度比較結果列于表2，其中平均相對生物利用度為（99.50±8.89）％。應用新藥統計程序NDST5.0對口服CET片和ZYR片后的主要藥代動力學參數lncmax和lnAUC0～∞進行三因素方差分析,結果表明試驗制劑間及交叉周期間無顯著性差異(P>0.05)，僅健康個體間存在差異；進一步進行雙單側t檢驗，結果判定CET片和ZYR片具有生物等效性。

表2單劑量口服CET片與ZYR片10mg后的AUC

比較與相對生物利用度計算

Tab2AUCcomparisonandrelativebioavailabilityafter

asingleoraldoseof10mgCETtabletandZYRtablet

No.CETtabletZYRtabletRelativebioavailNo.PeriodAUC0～∞PeriodAUC0～∞-ability(%)

(A/ng*h*ml-1)(A/ng*h*ml-1)

A12801.6522603.01107.63

B12602.0023021.9986.10

C12625.3022521.28104.13

D12569.6022787.5392.18

E23561.6213493.68101.94

F22569.9212732.1294.06

G22396.4712478.5496.69

H22701.6212385.89113.23

±99.50

s8.89

3討論

目前，文獻報道鹽酸西替利嗪的體內分析方法主要為HPLC法、氣相色譜（GC）法和高效薄層色譜法［6～8］。本實驗借鑒文獻［6］中離子對技術，以常用的SDS替代相對稀少的癸烷磺酸鈉作為離子對試劑,同時考慮到西替利嗪分子結構中叔氨基團易與固定相表面殘留的硅醇基產生離子交換作用，選擇三乙胺競爭抑制或掩蔽游離硅醇基的活性，有利于堿性藥物峰形對稱并縮短保留時間。血漿樣品預處理采用乙酸乙酯正提和稀磷酸反提兩步操作,在保證萃取回收率的前提下,使體內樣品提取物色譜分離干擾減少,并在強洗脫流動相條件下使血漿樣品中微量西替利嗪組分快速出峰,極大地提高了檢測靈敏度。本實驗所需血樣僅為0.5ml,但最低檢測濃度與文獻［6］相當,且為GC體內分析方法［7］最低檢測濃度的1/5。

Desager等［4］曾對成人單劑量口服20mg西替利嗪水溶液和兒童單劑量口服5mg西替利嗪水溶液后的藥代動力學過程進行了研究，其中成人體內西替利嗪tmax為（0.62±0.22）h，t1/2β為（8.6±2.1）h；而兒童體內西替利嗪tmax相對延長，可達（1.07±0.45）h(P<0.01),t1/2β顯著縮短，僅為（4.91±0.60）h(P<0.001)。本文研究結果表明，8名男性健康志愿者單劑量口服10mg鹽酸西替利嗪片后的體內藥代動力學呈現一級吸收的二房室開放模型，tmax和t1/2β與文獻報道的成人鹽酸西替利嗪體內過程基本一致［4，5］。CET片和ZYR片的主要藥代動力學參數cmax和AUC0～∞經三因素方差分析和雙單側t檢驗均無顯著性差異，且CET片的相對生物利用度為（99.50±8.89）％。■

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