議聽神經(jīng)病因的探析

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聽神經(jīng)?。╝uditoryneuropathy，an）是近年來逐漸為人們所認(rèn)識的一種有特殊臨床表現(xiàn)的聽力損傷，其診斷、處理皆有別于一般的感音神經(jīng)性聾。gton等［1］1980年報道了4例患者，他們都有可測得純音聽閾，但引不出聽性腦干反應(yīng)（auditorybrainstemresponse，abr）。此后，又有學(xué)者報道相似病例［，3］，其中kraus等［3］最早注意到這類患者的言語識別率不成比例地低于純音聽閾，后來進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)這類患者耳蝸微音電位和誘發(fā)性耳聲發(fā)射多正常。1993年erlin等［4］首先在2例患者中發(fā)現(xiàn)誘發(fā)性耳聲發(fā)射對側(cè)抑制消失，并提出了一個“ⅰ型傳入神經(jīng)元病”的概念。

1996年starr等［5］首次將其命名為聽神經(jīng)病，998年doyle等［6］報道了8例聽神經(jīng)病患兒。這種病變表現(xiàn)也引起了國內(nèi)學(xué)者的關(guān)注，顧瑞等［7］于1992年報道了16例中樞性低頻感音神經(jīng)性聽力減退，根據(jù)聽覺電生理檢查結(jié)果，應(yīng)有部分患者符合聽神經(jīng)病的診斷；1999年梁鳳和等［8］報道了17例。

臨床特點(diǎn)聽神經(jīng)病發(fā)病率較低，且多自幼年起病。1999年rance等［9］在5199例新生兒期有聽力損傷高危因素的嬰幼兒和青少年中檢出109例abr異常，其中12例引不出abr，但微音電位正常，即聽神經(jīng)病在這組高危嬰幼兒中的發(fā)病率約為0.23%。

arr等［5］報道的10例成人患者均為散發(fā)病例，雖然就診時患者年齡跨度較大，但都是自嬰幼兒或青少年期起病。聽神經(jīng)病發(fā)病率無性別差異。

1．病史：大多數(shù)患者主訴雙耳聽不清說話聲，存有不同程度的言語交流困難，少數(shù)病例伴有耳鳴等，且多自幼年起病。均無耳毒性及噪聲接觸史，可有耳聾家族史。

2．純音及言語測聽：聽神經(jīng)病患者的純音聽閾呈輕、中度感音神經(jīng)性聾，并呈現(xiàn)明顯的個體差異。聽力圖可以是以低頻損失為主的上升型，也可以是為以高頻損失為主的下降型，還可以為平坦型曲線，但以低頻感音神經(jīng)性聾較多，等［10］和顧瑞等［7］分別報道了一組病例，其純音聽閾都以低頻損失為主。言語聽力差是聽神經(jīng)病的一個重要特點(diǎn)，患者言語識別率常不成比例地低于純音聽閾，starr等［11］和zeng等［12］推測言語識別能力差與聽神經(jīng)非同步化放電有關(guān)。rance等［9］則認(rèn)為是到達(dá)更高位中樞的聽覺信號發(fā)生語音畸變所致。

3．a(chǎn)br：abr引不出反應(yīng)是聽神經(jīng)病最重要的特征之一。abr無反應(yīng)的原因包括：①沒有神經(jīng)活動；②神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯；③聽神經(jīng)纖維非同步化放電或同步化放電遭到破壞［1］。從聽神經(jīng)病患者存有可定量測定的聽力，即有一定的神經(jīng)沖動傳入來看，第3種情況可能性較大。而導(dǎo)致有髓神經(jīng)纖維非同步化放電最常見的原因是脫髓鞘。

4．誘發(fā)性耳聲發(fā)射及對側(cè)抑制：這里主要指瞬態(tài)聲誘發(fā)耳聲發(fā)射（tevokedotoacousticemission，teoae）和畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射（oductionotoacousticemission，dpoae），在聽神經(jīng)病患者中，即使純音聽閾表現(xiàn)為重度感音神經(jīng)性聾，誘發(fā)性耳聲發(fā)射仍然可正?；蜉p度改變，同時微音電位也多正常，這是聽神經(jīng)病的又一個重要特點(diǎn)。正常人的誘發(fā)性耳聲發(fā)射存在對側(cè)抑制，在測試中給對側(cè)耳加一定強(qiáng)度的白噪聲，teoae的振幅一般下降2～4db［4］，但在聽神經(jīng)病患者中這種對側(cè)抑制現(xiàn)象消失。

berlin等［4］比較了1位聽神經(jīng)病患者與普通感音神經(jīng)性聾患者的teoae對側(cè)抑制結(jié)果，兩人雖有幾乎相同的純音聽閾，但聽神經(jīng)病患者對側(cè)抑制現(xiàn)象消失。berlin認(rèn)為可能的解釋有：①ⅰ型聽覺傳入纖維非同步放電不足以激動耳聲發(fā)射對側(cè)抑制；②僅僅依靠ⅱ型聽覺傳入纖維維持某些頻率區(qū)正常的純音聽閾；③初級聽覺神經(jīng)元同步化放電受聽覺傳出系統(tǒng)調(diào)控，即傳出系統(tǒng)的功能障礙是疾病的首發(fā)因素。由于白噪聲并不能使聽覺通路神經(jīng)元同步化放電，說明耳聲發(fā)射對側(cè)抑制反射弧的激動并不需要聽覺傳入系統(tǒng)同步化放電。聽神經(jīng)病患者在有足夠聲刺激傳入的情況下對側(cè)抑制現(xiàn)象消失，提示腦干聽覺通路或聽覺傳出系統(tǒng)存在病變，第3種可能性并不能輕易排除。另外還要注意可能出現(xiàn)的繼發(fā)性耳聲發(fā)射引不出，所以必要時應(yīng)同時檢測耳聲發(fā)射和微音電位［13］。

5．中、長潛伏期反應(yīng)：聽神經(jīng)病患者中、長潛伏期反應(yīng)有明顯的個體差異，starr等［5］報道的成人病例中約半數(shù)可引出，這可能是由于中、長潛伏期反應(yīng)的檢測并不嚴(yán)格要求神經(jīng)元的同步化放電。

6．聲導(dǎo)抗測試：聽神經(jīng)病患者的鼓室導(dǎo)抗圖均呈“a”型，提示中耳功能正常；鐙骨肌反射引不出。berlin等［4］2例感音神經(jīng)性聾患者的比較發(fā)現(xiàn)，他們有著幾乎相同的純音聽閾，都為2khz處正常，但聽神經(jīng)病患者鐙骨肌反射引不出，其對照則可引出，而按一般理解，其至少應(yīng)在2khz處可以引出。與耳聲發(fā)射對側(cè)抑制相似，鐙骨肌反射的激動并不依賴于聽覺傳入纖維的同步化排放，聽神經(jīng)病患者在有一定聽覺傳入信號的情況下仍引不出鐙骨肌反射，提示聽覺腦干通路存在病變。

病變部位聽神經(jīng)病的病變部位尚未確定。由于abr的ⅰ波是由耳蝸內(nèi)聽神經(jīng)纖維發(fā)生的，starr等［5］根據(jù)聽神經(jīng)病患者abr引不出反應(yīng)推測病變可能發(fā)生于聽神經(jīng)的遠(yuǎn)端部分，包括內(nèi)毛細(xì)胞，螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，兩者之間的突觸連接及耳蝸內(nèi)的聽神經(jīng)纖維。

harrison等［14］利用卡帕損傷灰鼠(chinchilla)耳蝸內(nèi)毛細(xì)胞而外毛細(xì)胞基本不受累的特性，以期建立聽神經(jīng)病的動物模型。他用純音誘發(fā)的下丘單細(xì)胞電反應(yīng)閾值代表純音聽閾，將其與abr相比較，發(fā)現(xiàn)abr閾值不成比例地高于純音閾值。

這與聽神經(jīng)病患者純音聽閾與abr不協(xié)調(diào)相似。但該模型畢竟引出了abr波形，與聽神經(jīng)病不符，但可以說明僅僅有內(nèi)毛細(xì)胞的損傷不足以解釋聽神經(jīng)病的所有表現(xiàn)。

ⅰ型螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞與內(nèi)毛細(xì)胞連接的解剖結(jié)構(gòu)特點(diǎn)有利于神經(jīng)元同步化放電［11］。在聽神經(jīng)病中是否存在由于細(xì)胞連接結(jié)構(gòu)的破壞而使神經(jīng)元放電喪失了時間鎖定(timelock)，進(jìn)而導(dǎo)致abr引不出和言語聽力下降的可能性？另外，兩者突觸連接的病變，從理論上分析，同樣可以產(chǎn)生聽神經(jīng)病的表現(xiàn)。內(nèi)毛細(xì)胞合成及釋放遞質(zhì)的非同步化，必然導(dǎo)致神經(jīng)沖動排放的非同步化。

外毛細(xì)胞是產(chǎn)生聽力所必須的，但其與內(nèi)毛細(xì)胞的關(guān)系，及與之相連的ⅱ型傳入神經(jīng)纖維功能至今未明，故它在聽神經(jīng)病中扮演的角色還難以定論。雖然誘發(fā)性耳聲發(fā)射和微音電位提示外毛細(xì)胞微機(jī)械活動和發(fā)生感受器電位功能正常，但并不能排除其他諸如神經(jīng)遞質(zhì)合成、釋放、外毛細(xì)胞與ⅱ型節(jié)細(xì)胞突觸連接等的異常。

但目前這些都缺乏相應(yīng)的檢測手段。

starr等［5］報道的10例成人病例中，8例在聽力損傷若干年后出現(xiàn)了不同程度的外周神經(jīng)病表現(xiàn)；有人報道［15-17］患有遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)病的家系中，部分成員出現(xiàn)聽神經(jīng)病表現(xiàn)，提示病變累及聽神經(jīng)。以上說明聽神經(jīng)病可能是一種全身性神經(jīng)病變在聽覺系統(tǒng)的表現(xiàn)。rance等［9］報道的12例聽神經(jīng)病患兒中均未發(fā)現(xiàn)外周神經(jīng)受累的表現(xiàn)，可能是病變發(fā)展需有一個過程。

另外，根據(jù)聽神經(jīng)病的臨床表現(xiàn)存在明顯的個體差異特點(diǎn)，不排除同時存在兩處或兩處以上病變的可能性。有些部位的病變?yōu)樗新犐窠?jīng)病患者所共有，而另一些部位的病變則為不同的患者所特有。

病因和病理聽神經(jīng)病只是一個功能性診斷，迄今尚未確定其病因。由于聽神經(jīng)病多于嬰幼兒和青少年期起病，故患者新生兒期及嬰幼兒期曾出現(xiàn)的疾病引起人們的高度重視。目前認(rèn)為可能的病因有：

①遺傳性疾病如charcot-marie-tooth綜合征(包括遺傳性運(yùn)動感覺神經(jīng)?、⌒图阿⑿?和費(fèi)里德賴希共濟(jì)失調(diào)；②免疫性疾病如格林-巴利綜合征；③感染性疾病如麻疹、腦膜炎；④毒性物質(zhì)代謝性疾病如新生兒期高膽紅素血癥；⑤各種原因如新生兒肺透明膜病、肺炎等造成的缺氧；⑥無明顯誘因。這其中以新生兒高膽紅素血癥尤為引人注目，rance等［9］普查的12例聽神經(jīng)病患兒中，6例曾出現(xiàn)新生兒高膽紅素血癥，血清膽紅素濃度超過350μmol/l，另外berlin等［18］報道的5例聽神經(jīng)病患兒也均出現(xiàn)了新生兒高膽紅素血癥。

高膽紅素血癥患兒的abr既可以表現(xiàn)為反應(yīng)閾值的升高，也可以表現(xiàn)為ⅰ-ⅴ波潛伏期延長，提示膽紅素可以同時影響外周和中樞聽覺系統(tǒng)。gunn大鼠是一種極好的急性高膽紅素血癥的動物模型。高膽紅素血癥的gunn大鼠表現(xiàn)為abr異常，微音電位正常，耳蝸核和斜方體的體積和細(xì)胞均明顯縮小［19，20］。但膽紅素導(dǎo)致聽覺系統(tǒng)損傷仍有不少待解決的問題，如膽紅素能否損傷聽神經(jīng)纖維？是作用于雪旺細(xì)胞還是軸索？對內(nèi)、外毛細(xì)胞和螺旋神經(jīng)節(jié)細(xì)胞是否有損傷作用？對耳蝸支持細(xì)胞和血管紋作用如何？膽紅素對聽覺系統(tǒng)的損傷到何種程度會產(chǎn)生聽神經(jīng)病的表現(xiàn)？

部分聽神經(jīng)病患者在聽力損傷若干年后（平均10年）出現(xiàn)外周神經(jīng)病表現(xiàn)是本病的又一令人費(fèi)解之處?？赡軐?dǎo)致聽神經(jīng)病的病因除遺傳性和免疫性疾病外，其他致病因素都是在短期內(nèi)可以得到控制的，如高膽紅素血癥、缺氧、感染等，那么它們?yōu)槭裁匆谌舾赡旰蟛乓鹜庵苌窠?jīng)病變呢？有兩種可能的解釋：①除部分遺傳性和免疫性疾病先后累及聽神經(jīng)和外周神經(jīng)外，其他聽神經(jīng)病與外周神經(jīng)病無相關(guān)性，發(fā)生于同一患者純屬巧合；②聽覺系統(tǒng)對上述致病因素更敏感，病變發(fā)展更迅速。究竟如何解釋有待相關(guān)資料的進(jìn)一步積累。

由于缺乏相應(yīng)部位的病理活檢，故對聽神經(jīng)病的病理改變知之甚少。目前認(rèn)為聽神經(jīng)纖維發(fā)生不均勻脫髓鞘的可能性較大，其根據(jù)有：①聽神經(jīng)纖維不均勻脫髓鞘可以解釋abr引不出，及言語測聽不成比例地低于純音測聽；②患者伴有外周神經(jīng)病表現(xiàn)，且都以脫髓鞘為病變基礎(chǔ)；③某些以脫髓鞘為主要病理表現(xiàn)的外周神經(jīng)病累及聽神經(jīng)可出現(xiàn)聽神經(jīng)病的表現(xiàn)［15-17］；④某些中樞性原發(fā)性脫髓鞘疾病如多發(fā)性硬化累及聽覺通路可出現(xiàn)類似聽神經(jīng)病的表現(xiàn)。starr等［5］報道的10例成人病例中，有8例在聽力損傷若干年后出現(xiàn)了不同程度的外周神經(jīng)受累的表現(xiàn)，其中3例是charcot-marie-tooth綜合征，另5例僅有外周神經(jīng)傳導(dǎo)速度和腱反射異常。charcot-marie-tooth綜合征的病理變化以神經(jīng)脫髓鞘為主要表現(xiàn)，神經(jīng)傳導(dǎo)速度下降及腱反射減弱也是神經(jīng)脫髓鞘的表現(xiàn)。但pareyson等［21］報道了對81例脫髓鞘性和21例軸索性外周神經(jīng)病共102例患者abr的研究，其中44例出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為ⅰ波潛伏期延長，ⅰ-ⅲ間期延長，少數(shù)為ⅲ-ⅴ間期延長，未發(fā)現(xiàn)引不出反應(yīng)的現(xiàn)象。如果聽神經(jīng)病僅僅是聽神經(jīng)纖維脫髓鞘的表現(xiàn)，那么這與脫髓鞘性外周神經(jīng)病累及聽神經(jīng)的病變有何不同？為什么有不同的abr表現(xiàn)？聽神經(jīng)纖維脫髓鞘到何種程度方引不出abr，到何種程度只引起abr波潛伏期的延長？聽神經(jīng)脫髓鞘是由于雪旺細(xì)胞內(nèi)髓鞘成分降解，還是由于雪旺細(xì)胞死亡所致，或著兩者兼有？由于雪旺細(xì)胞屬于穩(wěn)定細(xì)胞，可以通過增生修復(fù)損傷，如果脫髓鞘是雪旺細(xì)胞死亡所致，不可逆性聽神經(jīng)病中是否存在某種機(jī)制抑制了雪旺細(xì)胞的再生？

治療目前對聽神經(jīng)病尚缺乏十分有效的藥物治療，對于是否適合佩帶助聽器和人工耳蝸植入尚存有爭議。starr等［5］認(rèn)為佩帶助聽器對改善聽神經(jīng)病患者的聽力無益，在某些情況下甚至產(chǎn)生負(fù)面效果。rance等［9］的報道則積極得多，在15例佩帶助聽器的患兒中7例在使用1年后無改善，另8例患兒的言語識別和一般聽覺反應(yīng)都有明顯的改善，這至少表明聽神經(jīng)病患兒存在通過佩帶助聽器改善言語識別技巧的可能。因此rance推薦所有行為聽閾異常的外周神經(jīng)病患兒都應(yīng)該佩帶助聽器，但這是否適用于成年人，尚待證實(shí)。

人工耳蝸植入可以明顯改善重度感音神經(jīng)性聾患者的言語識別能力，但聽神經(jīng)病大多數(shù)只表現(xiàn)為輕或中度感音神經(jīng)性聾，其預(yù)后較難預(yù)料。在聽神經(jīng)纖維脫髓鞘的情況下人工耳蝸植入的效果如何？shepherd等［22］報道電刺激有髓鞘缺失的聽神經(jīng)，產(chǎn)生了可傳導(dǎo)的動作電位；電刺激有髓鞘缺失的聽神經(jīng)纖維也可引出abr［23］。

但髓鞘缺失與不均勻脫髓鞘是不同的。rance等［9］報道1例聽神經(jīng)病患兒人工耳蝸植入1年后，其言語識別能力沒有任何提高。該患兒未引出電刺激誘導(dǎo)的abr，提示聽覺腦干水平存在病變，但這種情況可能并不出現(xiàn)于每位聽神經(jīng)病患者，所以目前還不能說聽神經(jīng)病是人工耳蝸植入的禁忌證。

值得注意的問題聽神經(jīng)病的出現(xiàn)提示對于一些聽覺檢查結(jié)果矛盾的感音神經(jīng)性聾患者及在高危新生兒聽力篩選中，有必要同時進(jìn)行abr、teoae和dpoae（和/或耳蝸微音電位）檢查，以免漏診。

聽神經(jīng)病的表現(xiàn)具有明顯的個體差異，這種個體差異的產(chǎn)生是由于病變不同還是由于同一病變而程度不同，目前還無法確定。但這提醒我們在臨床中對于不同的聽神經(jīng)病患者應(yīng)根據(jù)其各自獨(dú)特的表現(xiàn)綜合分析，并采取不同的處理。

聽神經(jīng)病的命名是否恰當(dāng)，其病因、病變部位、治療及預(yù)防等都是尚待解決的問題。