阿魏酸鈉對受損血管治療研究

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【關鍵詞】阿魏酸鈉；內(nèi)皮，血管；內(nèi)皮細胞

阿魏酸鈉(sodiumferulate，SF)是我國自行研發(fā)的一類新的非肽類內(nèi)皮素受體拮抗劑，作用廣泛，具有多種生理功能，可拮抗內(nèi)皮素引起的血管收縮、升高血壓及血管平滑肌細胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血；抑制膽固醇合成，降低血脂，清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷；抗炎及抗細胞凋亡等作用。血管內(nèi)皮細胞(vascularendothelialcell，VEC)位于血液和組織之間，直接和血液接觸，很容易受到血液中病理生理變化的影響，具有易損傷的功能性界面，凡接受損傷刺激和心血管危險因素，均首先作用于血管內(nèi)皮，導致內(nèi)皮細胞功能障礙。內(nèi)皮細胞功能障礙主要表現(xiàn)為舒張和收縮因子、促凝和抗凝物質(zhì)、生長抑制和生長促進物質(zhì)的生成釋放不平衡，引起生理系統(tǒng)多方面的變化，是多種血管性疾病的關鍵環(huán)節(jié)[1]。研究表明，吸煙、缺乏運動、年齡增加、雌激素減少、動脈硬化、高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心力衰竭、血管外科與介入治療等多種因素，均可造成內(nèi)皮細胞損傷[2]。而SF在保護VEC、防治和減輕疾病發(fā)生發(fā)展過程中所造成的VEC損傷有明顯效果。

1VEC功能

VEC具有復雜的功能，其主要功能包括:(1)屏障保護功能:完整的血管內(nèi)皮能保障血液循環(huán)順利進行，保持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，防止出血和血細胞與內(nèi)皮下的平滑肌細胞及其他組織接觸而引起血小板聚集、凝血與血栓形成等[3]；(2)選擇通透性:VEC通過舒張和收縮運動改變毛細血管通透性，調(diào)節(jié)血液循環(huán)和血管內(nèi)外物質(zhì)交換；(3)增殖修復功能:VEC合成和分泌多種結締組織成分，具有增殖和修復功能，維持血管壁的完整性[4]；(4)分泌調(diào)節(jié)功能:內(nèi)皮細胞合成和分泌一氧化氮(NO)、前列環(huán)素(PGI2)、VEC超極化因子(EDHF)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、內(nèi)皮素(ET)、血栓素A2(TXA2)、VEC收縮因子(EDCF)、凝血因子Ⅷ相關抗原和黏附分子等一系列活性物質(zhì)，還能產(chǎn)生活性氧如超氧陰離子(O－·)等[37]。其中分泌調(diào)節(jié)功能是VEC最復雜的功能。血管內(nèi)皮可通過自分泌和旁分泌產(chǎn)生多種活性物質(zhì)，調(diào)節(jié)自身及相關組織的構建和功能。

2血管內(nèi)皮功能障礙的發(fā)生機制

血管內(nèi)皮功能障礙又稱為血管內(nèi)皮功能紊亂、血管內(nèi)皮功能失常和血管內(nèi)皮功能失調(diào)等。目前評價內(nèi)皮功能障礙（endothelialdysfunction，EDF）的金標準仍是內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張功能障礙[8]。換言之，EDF最特征性的表現(xiàn)即是內(nèi)皮依賴的血管舒張功能障礙。現(xiàn)已清楚，多數(shù)心血管系統(tǒng)疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、長期吸煙、器官移植、缺血再灌流損傷和氧化應激等都伴有或輕或重的EDF。EDF已成為有關疾病或損害發(fā)生的始發(fā)因素、病理生理改變或發(fā)病機制，兩者互為因果形成惡性循環(huán)，明顯影響疾病的發(fā)展、轉歸與治療效果，是目前醫(yī)藥科學研究最活躍的領域之一。目前對EDF發(fā)生的精確機制仍不清楚，不同的疾病及其狀態(tài)、不同的引發(fā)因素所致的EDF，其發(fā)生機制也有所不同。

2.1內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的活性物質(zhì)異常導致EDF內(nèi)皮細胞自分泌或旁分泌的活性物質(zhì)可分為作用相反而又相互聯(lián)系的兩大類，其共同調(diào)節(jié)、維持血液循環(huán)內(nèi)環(huán)境的平衡與穩(wěn)定。一旦內(nèi)皮細胞產(chǎn)生的活性物質(zhì)異常，這種平衡受到破壞便可能引起EDF。如NO和ET、PGI2和TXA2等就是這樣一些作用相反的生物活性物質(zhì),它們的分泌如果異常就可能引起EDF。實際上，很多有關EDF的研究就是把這些活性物質(zhì)作為觀測指標，如妊娠高血壓綜合征患者在出現(xiàn)VEC及血管壁損害時，血漿中ET1、TXA2和凝血因子Ⅷ相關抗原水平升高，而NO和PGI2水平降低[9]。這表明內(nèi)皮細胞所分泌的活性物質(zhì)異常是引起EDF的重要因素。

2.2氧化應激活性氧產(chǎn)物增加導致EDF目前有比較充分的資料說明，細胞內(nèi)的氧化還原狀態(tài)是影響內(nèi)皮細胞內(nèi)環(huán)境的決定性因素，而NO是調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能的關鍵分子。研究表明，內(nèi)環(huán)境中NO與活性氧類(reactiveoxygenspecies，ROS)兩者之間的平衡是調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞正常氧化還原狀態(tài)和維持正常內(nèi)皮功能所必需的。EDF時血管失去原有的舒張能力，其原因至少部分是由于氧化應激使O－·等ROS產(chǎn)物增加引起NO氧化滅活所致[3]。因為NO的滅活還會引起平滑肌細胞增殖與遷移，促進核轉錄因子NFκB和致炎分子的表達，從而促進炎癥，誘發(fā)血栓形成。已經(jīng)明確的心血管危險因素如血脂紊亂、血壓升高、糖尿病和吸煙等，都可使血管壁產(chǎn)生氧化應激，O－·增加導致EDF。而且若多種危險因素同時存在，還能產(chǎn)生協(xié)同效應從而進一步惡化血管內(nèi)皮功能。據(jù)報道，內(nèi)皮細胞中的一氧化氮合酶(NOS)、環(huán)氧酶、脂氧酶、黃嘌呤氧化酶、NAD(P)H氧化酶、CYP氧化酶類等,都可參與氧化應激產(chǎn)生ROS[1013]。研究發(fā)現(xiàn)，冠脈內(nèi)皮細胞內(nèi)CYPC9在生理狀態(tài)下就能產(chǎn)生ROS參與調(diào)節(jié)血管緊張度和內(nèi)環(huán)境[14]。由于NO本身就是反應性自由基,當ROS產(chǎn)物如O－·、H2O2和脂類過氧化物自由基增多時,NO會與之反應從而將其清除。NOO－·反應速率極快，比O－·與超氧化物歧化酶(SOD)的反應快3倍[1516]。生理狀態(tài)下ROS主要由SOD、過氧化氫酶等酶促清除，但當ROS異常增多或酶促清除能力不足時，NO首當其沖，在清除ROS的同時，自身也被氧化滅活，從而導致EDF。

3SF對VEC的保護作用

3.1SF對VEC內(nèi)分泌的平衡的影響近十余年來，隨著心鈉素(atrialnatriureticpeptide，ANP)、內(nèi)皮素(endothelin，ET)的相繼發(fā)現(xiàn)，人們對心臟、血管、內(nèi)皮細胞功能的傳統(tǒng)認識有了根本的改變。心臟不再是單一的血液循環(huán)動力器官，血管也不僅僅是血流管道，內(nèi)皮細胞除了是血液和組織間代謝交換的屏障外，它與心臟、血管一樣，均具有重要的內(nèi)分泌功能。它們可以產(chǎn)生和分泌多種生物活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血壓和體液平衡中起重要作用；在各種高血壓、心、腦血管以及其他多種疾病的發(fā)病機制中具有重要的病理生理學意義；在正常的生理狀況下，它們維持血管的緊張度和局部血流的穩(wěn)定；而在疾病狀態(tài)下，它們分泌或代謝的異常影響疾病的發(fā)生和發(fā)展。王峰等研究發(fā)現(xiàn)SF是一種新的非肽類ET拮抗劑，可拮抗ET1與其受體結合，還能降低血漿ET1的濃度[17]。研究顯示，經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)成形術（PTCA）后，ET1水平明顯增加，且局部濃度增加更多[18]。術后應用SF，可能在受體水平阻滯ET1的作用，增加NO水平，從而抑制內(nèi)膜的增生，為預防術后再狹窄提供了一個新的治療手段[19]。ET1通過激活ETA受體抑制NO釋放和分泌，SF能阻斷這一過程，從而增加NO合成和釋放[19]。SF通過拮抗ET的作用可明顯使冠心病心絞痛病人血漿ET下降，NO上升，具有擴張血管、改善心肌缺氧缺血作用[20]。ET和NO生成異常在缺血再灌注損傷中具有重要作用，拮抗ET的作用或促進NO的生成均可減輕器官的缺血再灌注損傷。SF對兔缺血再灌注損傷心肌ET和NO生成的影響研究發(fā)現(xiàn)，與單純的缺血再灌注損傷組相比，SF治療組血漿ET水平明顯下降，血清NO水平明顯升高[21]。由于血小板聚集受TXA2和PGI2平衡的調(diào)控，TXA2可使血小板聚集，PGI2則抑制血小板聚集，因此SF抗血小板聚集、抗血栓形成等作用可能與調(diào)節(jié)TXA2和PGI2平衡有密切關系。研究表明，SF和阿司匹林合用可顯著降低腦血栓患者血漿中TXA2與PGI2的比值，對預防腦血栓形成有一定效果[22]。TXA2和PGI2在體內(nèi)不穩(wěn)定，分別迅速轉變?yōu)榉€(wěn)定而無生物活性的血栓素B2(TXB2)和6酮前列腺素F1α(6ketoPGF1α)，通常以測定TXB2和6ketoPGF1α來反映TXA2和PGI2的生成量。王燁等發(fā)現(xiàn)SF能抑制缺氧性肺動脈高血壓大鼠血小板聚集，降低血漿TXB2及6ketoPGF1α含量，即給予治療組大鼠SF200mg·kg1·d1共2周，可使治療組大鼠血小板聚集率、血漿TXB2、6ketoPGF1α較缺氧組有顯著下降[23]。李友清等報道SF能明顯降低腦組織中TXB2及6ketoPGF1α的含量，與其抑制犬心臟停跳復蘇后腦組織花生四烯酸的代謝有關[24]。

3.2清除自由基，防治脂質(zhì)過氧化損傷內(nèi)皮細胞的損傷不僅受外界因素的影響，而且自身也參與損傷過程。生物體內(nèi)產(chǎn)生氧自由基的途徑很多，可由內(nèi)皮細胞產(chǎn)生，也可由中性粒細胞或巨噬細胞的呼吸爆發(fā)產(chǎn)生。如內(nèi)皮細胞受損后，黏附分子的表達增多造成白細胞、血小板在血管壁的黏附、聚積、釋放，白細胞的激活可以釋放多種細胞因子進一步損傷內(nèi)皮細胞。體內(nèi)產(chǎn)生的自由基極易損害細胞脂質(zhì)中的不飽和脂肪酸，引起脂質(zhì)過氧化反應。過氧化脂質(zhì)的代謝產(chǎn)物丙二醛（MDA）通過蛋白質(zhì)一級氨基集團反應與蛋白質(zhì)交聯(lián)，造成細胞功能的破壞。正常狀態(tài)下，體內(nèi)存在一套完整的清除自由基的系統(tǒng)，使自由基的產(chǎn)生和清除保持動態(tài)平衡。體內(nèi)清除自由基的反應可分為酶促清除和非酶促清除兩種:前者通過SOD、過氧化物和谷胱甘肽酶系，將自由基轉化為無毒性的水；后者是指維生素E、維生素C、還原型谷胱甘肽、尿酸、胡蘿卜素、血漿銅藍蛋白等非酶性抗氧化劑對自由基的清除，從而阻止了脂質(zhì)過氧化物(LPO)的形成[25]。研究表明:SF可明顯增加SOD活性，減低LPO含量，清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過氧化損傷；SF對－·、羥自由基和過氧化氫有直接清除作用，亦能與膜磷脂酸乙醇胺結合，阻止膜脂質(zhì)被自由基侵襲，從而發(fā)揮抗脂質(zhì)過氧化作用[26]。楊艷秋等證實，SF可明顯增加SOD活性，減低過氧化脂質(zhì)含量[27]。SOD含量明顯升高，說明SF是一種很強的天然抗氧化劑，能緩解自由基對組織的損傷反應。

3.3調(diào)節(jié)代謝甘油三酯（TG）是公認的動脈粥樣硬化（AS）獨立危險因素，已知TG致AS的機制主要有:促使氧自由基產(chǎn)生，加速低密度脂蛋白(LDL)氧化及對內(nèi)皮細胞的損傷；促進黏附分子表達，使血中單核細胞更多地黏附于內(nèi)皮表面及促進泡沫細胞形成[46]。實驗研究發(fā)現(xiàn)，SF抑制家兔主動脈粥樣斑塊形成的同時還降低血清TG，但對TCh、HDLch、LDLch無影響。研究證實了高脂飲食可引起高脂血癥，而高脂血癥是AS的主要原因[28]。因此，SF具有抗AS作用，其作用機制可能與降低血中TG脂的含量、抗氧化、抗凋亡，減輕內(nèi)皮細胞的損傷有關[29]。以上進一步證實SF可以通過降脂，對代謝異常的調(diào)節(jié)，阻止其對VEC的進一步損害。

3.4抗炎及抗細胞凋亡等作用內(nèi)皮細胞是機體一類重要的細胞群,在血管通透性屏障、免疫防御及炎癥反應中起著極其重要的作用[3031]。SF能夠減輕由炎性介質(zhì)——組胺引起的大鼠腦表面跨毛細血管電阻下降，說明它對組胺造成的腦毛細血管通透性增加具有改善作用，因而能夠促進炎癥的改善[32]。SF抗凋亡作用可能是通過削弱了TNFα生物毒性作用，保護了線粒體膜，提高了bcl2表達，降低了bax表達，形成異源二聚體bcl2/bax抑制細胞凋亡；也可能是封閉了TNFα的作用位點，使其不能發(fā)揮致凋亡效應或者降低TNFα導致的VEC中iNOSmRNA表達增加，逆轉TNFα導致的細胞間黏附分子1（ICAM1）重排，從而發(fā)揮抗凋亡作用[3334]。

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