碘缺乏和碘過量對大鼠心肌組織結構和電活動的影響

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【關鍵詞】碘；甲狀腺功能減退癥；心電圖；組織學

Effectsofiodinedeficiencyandiodineexcessonratmyocardialhistologyandelectricalactivity

【Abstract】AIM:Toobservetheeffectsofiodinedeficiencyandiodineexcessonratmyocardialhistologyandelectricalactivity.METHODS:NinetyWistarratsweredividedinto6groupsatrandom:lowiodine(LI),normaliodine(NI),5foldiodine(5HI),10foldiodine(10HI),50foldiodine(50HI)and100foldiodinegroup(100HI)respectivelyandallfedwithwatercontainingvariousconcentrationsofKIO3.At3and6monthsafteriodineadministration,themedianofurinaryiodinewasmeasured.At6monthsafteriodineadministration,thelevelofthyroidhormone(TH)inserumwasmeasuredbymeansofchemoluminescence.Theelectrocardiogram(ECG),theheartweighttobodyweightratio(H/Bratio)wererecorded.Thehistopathologicalchangesofleftventricularmyocardiumwereobservedwithlightmicroscope.RESULTS:AscomparedwithNIgroups,themedianofurinaryiodineandthelevelofserumTHweredecreased（P<0.001）whereasH/BratiowasincreasedinLIgroup（P<0.001）.Thepathologicalchangesofleftventricleweretheincreasedinnerdiameterofleftventricularcavity,thedecreasedthicknessofleftventricularfreewallandthelocalnecrosis.Inresponsetovariousiodinetreatment,thelevelofurinaryiodinerosesignificantlywithincreasingconcentrationofiodine.AlthoughthelevelofserumTHwasnotsignificantlychangedineachiodinetreatmentgroup,therewasastrongdecreasingtrendforserumTHamongHIgroups.ThelevelsofTT3declinedin10HI［(1.10±0.15)nmol/L］,50HI［(1.10±0.15)nmol/L］and100HI［(1.18±0.15)nmol/L］groupscomparedwithNI［(1.34±0.27)nmol/L］group（P<0.01,P<0.01andP<0.05,respectively）.ThelevelsofTT4wentdownonlyin10HI［(45.60±9.85)nmol/L］and50HI［(45.86±9.79)nmol/L］groupscomparedwithNIgroup［(54.97±11.21)nmol/L］(P<0.05).Inaddition,wavepatterns,intervalsofECG,H/BratioandthehistopathologicalchangesofleftventriclewerenotsignificantlydifferentamonganyHIgroups（P>0.05）.Onlyin5HIand100HIgroups,localmyocardialfibrosisofleftventriclewasfound.CONCLUSION:Iodinedeficiencyandiodineexcesscouldinducehypothyroidisminnormalratsandaffecttheirmyocardialhistologyandelectricalactivity.

【Keywords】iodine;hypothyroidism;electrocardiogram;histology

【摘要】目的：觀察長期碘缺乏和碘過量對大鼠心肌組織結構和電活動的影響.方法：90只Wistar大鼠隨機分為低碘(LI)飲食、適碘(NI)飲食和5，10，50，100倍高碘(HI)飲食6個組，每組15只.飼養6mo.測定大鼠尿碘中位數，血清甲狀腺激素（TH）水平，記錄大鼠心電圖，心臟臟器指數，光鏡下觀察左心室心肌的病理改變.結果：與NI組相比，LI組尿碘始終低于2μg/L，而NI組為345μg/L，碘的排泄量維持在極低的水平，血清TT4，FT4，TT3，FT3分別降至(14.88±5.34)nmol/L，(0.10±0.07)pmol/L，(1.10±0.25)nmol/L，(2.10±0.55)pmol/L，而NI組TT4，FT4，TT3，FT3分別為(54.97±11.21)nmol/L，(30.11±4.20)pmol/L，(1.34±0.27)nmol/L，(5.47±1.21)pmol/L，兩組差別有統計學意義（P<0.01）.心臟臟器指數增至(0.48±0.04)g/100g，較NI組的(0.38±0.02)g/100g，差別有統計學意義（P<0.01）；基本病理改變為左室心腔擴大，室壁變薄，心肌變性和局灶性壞死.各HI組大鼠尿碘水平顯著增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數基本平行；血清TH水平較NI組有下降趨勢，10，50和100HI組血清TT3分別為(1.10±0.15)nmol/L，(1.10±0.15)nmol/L，(1.18±0.15)nmol/L與NI組(1.34±0.27)nmol/L比較差異有統計學意義（P<0.01,P<0.01和P<0.05）.10，50HI組血清TT4分別為(45.60±9.85)nmol/L，(45.86±9.79)nmol/L與NI組(54.97±11.21)nmol/L比較也有降低（P<0.05）.心電圖各波段、心臟臟器指數與NI組之間差異無統計學意義（P>0.05）.各HI組大鼠心臟的大體形態與正常組無明顯差別，5和100HI組大鼠心臟有局灶性間質纖維化.結論：碘缺乏和碘過量均導致健康Wistar大鼠甲狀腺機能低減(甲減)，進而影響心肌的組織結構和電活動.

【關鍵詞】碘；甲狀腺功能減退癥；心電圖；組織學

碘是機體所必需的微量元素，機體碘缺乏和嚴重碘過量主要危及甲狀腺和神經系統，這也是近年來國內外研究的熱點［1-2］.心臟是受血清甲狀腺激素（thyroidhormone,TH）調節的重要靶器官之一，國內外學者或采用TH直接干預動物，或通過對臨床甲狀腺機能亢進（甲亢）及甲減患者的觀察性研究發現，TH過量或不足主要導致心律失常、心室肥大及變性［3-5］.長期處于不同碘營養水平對心臟產生何種影響，少見文獻報道.本研究擬在復制碘缺乏和不同水平碘過量的大鼠動物模型的基礎上，觀察長期碘缺乏或碘過量對心肌組織結構及其電活動的影響.

1材料和方法

1.1材料斷乳后1mo,健康Wistar大鼠90只，體質量120~140g購自北京實驗動物研究中心，屬SPF/VAF級動物，雌雄各半.室內飼養，室溫24℃~28℃，自然晝夜節律.KIO3分析純購自天津市化學試劑三廠；40g/L中性甲醛液由鄭州大學公共衛生學院毒理學教研室實驗室自行配制；切片石蠟為上海標本模型廠產品.

1.2方法

1.2.1實驗動物分組將大鼠隨機分為6組：低碘組（lowiodine，LI），適碘組（normaliodine，NI），5倍高碘（5highiodine，5HI）組，10倍高碘（10HI）組，50倍高碘（50HI）組和100倍高碘（100HI）組，每組15只.LI組動物飼以碘含量小于50μg/kg的低碘飼料，飲用去離子水；NI組和4個HI組大鼠飼以平均碘含量為300μg/kg的正常大鼠飼料，NI組飲用自來水，4個HI組飲用含不同劑量碘酸鉀的自來水.根據大鼠每日進食量和飲水量計算6組大鼠每日總碘攝入量分別為：LI組：<1μg/d，NI組：6.15μg/d，5HI組：30.75μg/d，10HI組：61.50μg/d，50HI組：307.50μg/d，100HI組：615μg/d.各組大鼠喂養6mo.

1.2.2尿碘測定大鼠于喂養6mo時用代謝籠收集尿液，尿碘采用過硫酸銨消化砷鈰催化分光光度測定.

1.2.3血清甲狀腺激素的測定大鼠喂養6mo后采血，用化學發光方法測定血清總T3(totalT3，TT3)、總T4(totalT4，TT4)、游離T3(freeT3，FT3)、游離T4(freeT4，FT4)濃度.

1.2.4心電圖描記除LI組外（本組大鼠瘦小、體弱，麻醉易死亡而影響后續試驗，所以，沒有描記心電圖），各HI組隨機抽取4只大鼠，于處死前1d乙醚麻醉，針狀電極刺入大鼠上下肢內側皮下，用日本光電6511型心電圖機記錄肢體導聯心電圖；走紙速度50mm/s，定標電壓1mV=10mm.

1.2.5心臟的臟器指數大鼠喂養6mo后，稱質量，股動脈放血處死動物，迅速摘取心臟.使用1/100電子天平稱大鼠質量，1/1000電子天平稱心臟質量，計算心臟的臟器指數（臟器濕重與單位體質量的比值，以100g體質量計［6］）.

1.2.6心臟病理標本的制備與觀察大鼠處死后，立即解剖摘取心臟，生理鹽水沖洗，小心的沿房室分隔及室間隔處剔除心房和右心室游離壁，保留室間隔及左心室，置于40g/L甲醛液中固定，常規石蠟包埋，切片后行HE染色，光鏡下觀察.

統計學處理：應用SPSS12.0統計軟件進行統計分析.對數值變量，首先作正態性和方差齊性檢驗，符合正態分布和方差齊性的作單因素方差分析，多重比較采用LSD法分析；不符合正態分布和方差齊性的作非參數檢驗中的KruskalWallis檢驗進行不同組間差異的分析.各組結果若為正態分布以x±s表示，若為偏態分布以中位數(四分位數間距)表示.取α=0.05為顯著性檢驗水準.2結果

2.1尿碘水平LI組大鼠尿碘中位數為1.32(1.59,0.76)μg/L，顯著低于NI組的尿碘水平381.72(527.59,158.43)μg/L(P<0.01)，所有HI組大鼠尿碘隨碘攝入量的增加而增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數（5，10，50，100倍）基本一致，與NI組差異有統計學意義(P<0.01,表1).表1碘處理后各組大鼠尿碘水平測定

2.2血清TH水平檢測結果顯示：LI組血清TH水平均顯著低于NI組（P<0.01）；各HI組血清TT3，TT4均低于NI組且呈逐漸下降趨勢，10，50和100HI組血清TT3與NI組比較差異有統計學意義（P<0.01，P<0.01和P<0.05），10，50HI組血清TT4與NI組差異有統計學意義（P<0.05）；100HI組血清FT4略高于NI組（P<0.05，表2）.2各組大鼠血清甲狀腺激素水平比較

2.3病理形態學觀察不同水平碘干預6mo后，肉眼觀察可見：NI組心臟形態好，心腔大小及室壁厚度適中；各HI組心臟的大體形態和NI組無明顯差別；LI組心臟心尖圓鈍，形狀飽滿，左心室腔有擴大，室壁變薄.光鏡下觀察可見：NI組，10和50HI組心肌纖維橫紋清楚，排列規整，染色均勻，胞核結構清晰，大小均一，心肌纖維間或血管周圍僅有少量的膠原纖維；5HI組7只大鼠（7/10）,100HI組2只大鼠（2/10）心肌纖維灶性排列紊亂，心肌細胞間隙增寬，可見大量增生的梭形細胞及絲狀的膠原纖維，其間散在有少量的單核細胞和淋巴細胞浸潤；LI組大鼠心肌呈多灶性壞死，壞死灶內心肌細胞肌原纖維溶解，胞核消失，殘存的心肌胞漿疏松，并可見空泡變性和顆粒變性圖1各組大鼠心肌光鏡下病理形態學變化

2.4心臟臟器指數及心電圖表現LI組心臟臟器指數為(0.48±0.04)g/100g明顯高于NI組的(0.38±0.02)g/100g（P<0.001）；5，10，50和100HI組心臟臟器指數分別為(0.36±0.02)g/100g，(0.36±0.03)g/100g，(0.37±0.04)g/100g和(0.41±0.02)g/100g與NI組之間差異無統計學意義（P>0.05）.各HI組大鼠心電圖心率，PR間期，QRS峰值電壓各組間差別無統計學意義（P>0.05）.

3討論

碘是機體合成TH所必需的微量元素，TH主要是三碘甲腺原氨酸(triiodothyronine,T3)借助于特異的T3轉運蛋白作用于心臟，通過核內（調節靶基因的轉錄）和核外（影響心肌細胞酶系和受體的功能）兩條主要途徑影響心肌的結構和功能［7-9］.

本組結果顯示：LI組大鼠在長達半年的實驗周期內尿碘始終低于2μg/L，碘的排泄量維持在極低的水平；血清TT4，FT4，TT3，FT3均顯著低于NI組；心臟臟器指數明顯增大；心腔擴大，室壁變薄，心肌纖維變性和局灶性壞死.此結果表明：長期低碘攝入，大鼠盡管通過竭力減少尿碘排泄量來維持機體內碘的水平，但由于碘攝入嚴重不足，TH合成和分泌減少，出現明顯且較嚴重的甲減，大鼠生長發育緩慢，心肌細胞內Na+/K+ATP酶和清除粘多糖酶系活性障礙，心肌細胞間質粘蛋白多糖沉積，肌細胞腫脹缺血、變性壞死，肌漿膜纖維斷裂，間有空泡或進行性間質水腫［10］.盡管大鼠心室壁變薄，但因心腔擴大，大鼠體質量減輕，心臟臟器指數卻明顯增大并伴心肌纖維變性和局灶性壞死.

各HI組大鼠尿碘水平顯著增加，增加的幅度與碘攝入量的倍數基本平行；長期高碘攝入6mo后，各HI組的TH水平均較NI組低，但即使是50和100HI組，血清TH也只略低于正常組，仍遠未達到LI組的甲減水平；各HI組大鼠心率、心電圖各波段、心臟臟器指數及心臟的大體形態均接近正常.5HI組有7只大鼠心臟出現局灶性間質纖維化，占本組的70%（7/10）；100HI組2例有局灶性間質纖維化，占本組的20%（2/10），其系動物個體差異，還是大鼠對5HI更敏感，尚待進一步研究.過量碘攝入，大鼠主要通過增加尿碘排泄量來維持機體內碘的平衡，但長期碘過量致本組健康Wistar大鼠甲減，與文獻報道一致［3,11］.因甲減輕微，大鼠心臟尚未發生大體形態學以及電學方面的改變，僅5HI組部分大鼠，100HI組個別大鼠出現了局灶性心肌纖維化.這一方面反映了長期嚴重碘過量仍可能影響心肌的組織結構，另一方面也反映了Wistar大鼠對碘過量的適應代償能力較強，而呈現出較強的耐受性，同時也反映了碘缺乏要遠遠大于碘過量對機體的損害.

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