紫荊止痛貼制備工藝研究

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[摘要]目的：優(yōu)選紫荊止痛貼的最佳制備工藝。方法：采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以初黏力、持黏力和外觀綜合評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)紫荊止痛貼的制備工藝進(jìn)行篩選。結(jié)果：優(yōu)選出的基質(zhì)配比為：預(yù)混合中藥細(xì)粉34g，甘油90g，卡波姆18.8g，部分中和聚丙烯酸鈉8g，甘羥鋁0.8g。結(jié)論：優(yōu)選出的最佳制備工藝穩(wěn)定、可行，制作出的紫荊止痛貼成品性能良好、外觀平整、剝離無殘留。

[關(guān)鍵詞]紫荊止痛貼；制備工藝；正交試驗(yàn)

紫荊止痛貼是廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院在研的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑品種，其劑型為凝膠貼膏，原方乃依據(jù)清代《醫(yī)宗金鑒》中記載的“消毒定痛散”[1]加味而成，具有行氣消腫、活血化瘀、涼血止痛的功效。與市面眾多的外用藥膏有著明顯的不同，紫荊止痛貼更兼顧了地域氣候差異對(duì)患者體質(zhì)的影響，其全方藥性偏涼，針對(duì)嶺南人群高發(fā)的濕熱型軟組織損傷效果顯著，特別是在南方炎熱的夏季使用，對(duì)改善局部組織的血液循環(huán)，促進(jìn)炎性滲出物的吸收，緩解疼痛，促進(jìn)腫脹消退和軟組織的修復(fù)有顯著的作用[2]。由于紫荊止痛貼傳統(tǒng)的使用方法是臨方調(diào)配，即將中藥材粉碎后，加入蜂蜜或凡士林調(diào)成膏狀后外敷，存在著使用不便、透皮吸收效果不理想、易出現(xiàn)皮膚過敏等缺點(diǎn)。為了方便臨床醫(yī)生和患者使用，同時(shí)提高生物利用率，減少浪費(fèi)，有必要將紫荊止痛貼制成生物利用度高的現(xiàn)代劑型，從而提高臨床用藥的高效性、安全性和便捷性。目前國內(nèi)已有學(xué)者針對(duì)類似的組方進(jìn)行過凝膠貼膏工藝的研究[2]，但該工藝所用的基礎(chǔ)聚合物為明膠，為動(dòng)物膠類[3]，屬非交聯(lián)型基質(zhì)，內(nèi)聚力不強(qiáng)，容易受濕熱環(huán)境的影響[4]，不適合在氣候炎熱潮濕的廣東地區(qū)使用。因此，本實(shí)驗(yàn)采用交聯(lián)型基質(zhì)作為骨架材料，通過正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以初黏力、持黏力和外觀綜合評(píng)分作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，優(yōu)選出適合在廣東地區(qū)生產(chǎn)使用的紫荊止痛貼制備工藝。

1材料與儀器

1.1材料。紫荊皮、大黃、無名異、兒茶等中藥材原料由廣州金芝中藥飲片有限公司提供，其中紫荊皮為豆科植物紫荊CercischinensisBunge的干燥樹皮[5]，大黃[6]、無名異[5]、兒茶[6]等中藥材均符合2015年版《中華人民共和國藥典》和地方中藥材標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，經(jīng)廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院王葉茗主任中藥師鑒定為正品。卡波姆（批號(hào)：20161102，固安希星藥業(yè)有限公司）；甘油（批號(hào)：000120180307，湖南爾康制藥股份有限公司）；部分中和聚丙烯酸鈉（批號(hào)：811370A，日本昭和電工株式會(huì)社）；甘羥鋁（批號(hào)：SG0502，KyowaChemicalIndustryCo.,Ltd）；無紡布（浙江富瑞森水剌無紡布有限公司）；純化水。1.2主要儀器。BT/S-I型巴布膏涂布機(jī)（溫州皓豐機(jī)械有限公司）；SPX-150C型恒溫恒濕箱（上海博迅實(shí)業(yè)有限公司醫(yī)療設(shè)備廠）；DHG-9070A型電熱恒溫鼓風(fēng)干燥箱（上海精宏實(shí)驗(yàn)設(shè)備有限公司）；JJ300型電子天平（常熟市雙杰測(cè)試儀器廠）；HH.SY21-Ni4型單孔電熱恒溫水浴鍋（北京市精科華瑞儀器有限公司）。

2方法與結(jié)果

2.1紫荊止痛貼樣品的制備。參考相關(guān)的文獻(xiàn)資料，對(duì)常用的凝膠貼膏基質(zhì)進(jìn)行預(yù)實(shí)驗(yàn)，最后確定選用卡波姆為黏合劑，部分中和聚丙烯酸鈉為基質(zhì)及填充劑，甘油為保濕劑，甘羥鋁為交聯(lián)劑。2.1.1中藥材前處理取處方量的藥材，噴灑藥材質(zhì)量20%~30%的75%乙醇，使藥材表面均勻濕潤，密閉放置12h，烘干，粉碎后過150目篩，備用。2.1.2樣品的制備。取適量卡波姆，加入19倍量純化水使其充分溶脹；再取“2.1.1”項(xiàng)下的中藥細(xì)粉，加入50%的甘油適量，混勻，加入前述已溶脹的卡波姆溶液，攪拌混勻，作為A相，備用。然后取適量的甘油、部分中和聚丙烯酸鈉、甘羥鋁、薄荷腦、冰片，充分?jǐn)嚢杈鶆颍鳛锽相，備用。再將制得的B相加入A相中，攪拌均勻，涂布于無紡布上，自然晾干，即得紫荊止痛貼樣品。2.2紫荊止痛貼質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)的測(cè)定方法2.2.1初黏力采用滾球斜坡停止法[7]進(jìn)行測(cè)定，將紫荊止痛貼固定于與水平桌面成傾斜角為15°的不銹鋼板上，將一不銹鋼球置于不銹鋼板上，以紫荊止痛貼上方1cm處的水平線為起始位置，使不銹鋼球自由滾落，以其能夠黏住的最大號(hào)鋼球球號(hào)的平均值評(píng)價(jià)其初黏力的大小，以所測(cè)得的最大值為100分，其余的與之相比（測(cè)得值/最大值）×100計(jì)算得分，每個(gè)樣品測(cè)定5次。2.2.2持黏力將紫荊止痛貼的黏貼面縱向黏貼于緊挨著的潔凈試驗(yàn)板和加載板中部，用2000g的橡膠包覆鋼軸壓輥在供試品上來回滾壓3次，使紫荊止痛貼在板上完全黏貼后，室溫放置20min，然后垂直固定于試驗(yàn)架上，沿凝膠貼膏長度方向懸掛一個(gè)質(zhì)量為50g的磚碼，記錄紫荊止痛貼滑移直至脫落的時(shí)間，每個(gè)樣品測(cè)定5次，以平均值評(píng)價(jià)其持黏力的大小[5]，以所測(cè)得的最大值為100分，其余的與之相比（測(cè)得值/最大值）×100計(jì)算得分。2.2.3外觀評(píng)價(jià)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[8]基質(zhì)均勻性：制備的基質(zhì)均勻、細(xì)白、無顆粒狀膠團(tuán)和雜斑（8~10分）；雜斑略大，但不多或較多而體積小（5~7分）；色澤不均勻，雜斑略大或大，且數(shù)量多或較多（1~4分）。表面光澤度：反復(fù)掀開，表面仍然平滑，無凹洞（10分）；表面光滑，但有細(xì)小凹洞（7~9分）；表面凹洞較小，但較多或略大，較多（4~6分）；掀開后，部分或全部膏面無法回復(fù)平滑（1~3分）。氣泡狀態(tài)：氣泡形狀小，數(shù)量少（8~10分）；氣泡形狀小，零星分布四周（5~7分）；氣泡形狀略大，分布較多（3~4分）；氣泡形狀較大，分布較多（2分）；氣泡形狀大，分布密集，數(shù)量多（1分）。將均勻性、光澤度、氣泡多少等各項(xiàng)的綜合得分求和，即得外觀評(píng)價(jià)評(píng)分。并根據(jù)外觀性狀（權(quán)重0.3）、初黏力（權(quán)重0.3）、持黏力（權(quán)重0.4）以計(jì)算綜合評(píng)分：綜合評(píng)分＝外觀評(píng)價(jià)外觀評(píng)價(jià)max×100×30%+初黏力初黏力max×100×30%+持黏力持黏力max×100×40%。2.3正交試驗(yàn)水平的確定。在凝膠貼膏基質(zhì)的組分中，保濕劑、黏著劑、交聯(lián)劑、透皮吸收促進(jìn)劑是影響膏體基質(zhì)成型的主要因素，此外，在中藥貼膏的實(shí)際生產(chǎn)過程中，中藥材原料會(huì)與輔料相互產(chǎn)生作用，對(duì)基質(zhì)的質(zhì)量會(huì)有較大的影響，而且基質(zhì)中各成分的用量變化范圍較廣，在篩選基質(zhì)配比研究中把中藥的用量也作為一個(gè)篩選因素，采用正交試驗(yàn)法，以初黏力、持黏力、外觀評(píng)價(jià)為評(píng)價(jià)指標(biāo)的綜合評(píng)價(jià)進(jìn)行紫荊止痛貼基質(zhì)處方的篩選，對(duì)混合最細(xì)粉（A）、甘油（B）、卡波姆（C）、部分中和聚丙烯酸鈉（D）、甘羥鋁（E）5個(gè)因素，分別設(shè)定4個(gè)水平進(jìn)行篩選，因素水平設(shè)計(jì)見表1。2.4正交試驗(yàn)結(jié)果。根據(jù)既定的因素水平方案，選用L16(54)正交設(shè)計(jì)表，按照“2.1”項(xiàng)下制備方法制備紫荊止痛貼，按照上述評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，并用SPSS18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和分析。結(jié)果見表2。對(duì)正交試驗(yàn)所得結(jié)果作直觀分析和方差分析，以P<0.05作為檢驗(yàn)的顯著性標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)各因素對(duì)紫荊止痛貼初黏力、持黏力和外觀評(píng)價(jià)的影響，篩選出最佳的輔料比例。方差分析結(jié)果見表3。根據(jù)極差R的大小，由直觀分析可見，這5種因素對(duì)提取效果影響的主次順序?yàn)椋焊视停˙）＞混合最細(xì)藥粉（A）＞部分中和聚丙烯酸鈉（D）＞卡波姆（C）＞甘羥鋁（E），最佳配方比例為：A2B1C4D3E1。方差分析結(jié)果表明，因素B（甘油）、因素A（混合最細(xì)藥粉）、因素D（部分中和聚丙烯酸鈉）對(duì)檢測(cè)指標(biāo)有顯著影響（P<0.05），宜選B1、A2、D3水平；而因素C（卡波姆）和因素E（甘羥鋁）的影響無顯著性差異，考慮優(yōu)質(zhì)配方的因素，宜選C4、E1水平。綜上所述，初步確定最佳提取工藝組合為A2B1C4D3E1，即預(yù)混合中藥最細(xì)粉：34g；甘油：90g；卡波姆：18.8g；部分中和聚丙烯酸鈉：8g；甘羥鋁：0.8g。2.5驗(yàn)證性試驗(yàn)結(jié)果。按照最后優(yōu)選得出的基質(zhì)處方制備3批紫荊止痛貼樣品。分別按照上述評(píng)價(jià)方法與標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3批紫荊止痛貼進(jìn)行評(píng)分。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，用正交試驗(yàn)法對(duì)該處方配比進(jìn)行優(yōu)選合理可行，而且按優(yōu)選所得結(jié)果制備的紫荊止痛貼黏度符合要求，外觀平整光滑，符合外觀評(píng)價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)，膏體的濕度、延展性等各方面均符合標(biāo)準(zhǔn)。

3討論

作為紫荊止痛貼的君藥，紫荊皮在全國范圍內(nèi)的地方習(xí)用品和混用品較多[9]，例如廣東地區(qū)就常用大戟科植物余甘子PhyllanthusemblicaL.的干燥樹皮作為紫荊皮使用，稱為“廣東紫荊皮”，功效為清熱利濕，祛風(fēng)止癢，常外用于治療皮膚痕癢、濕疹[10]，與本制劑的功效目的相距甚遠(yuǎn)。而在山東、黑龍江等地則使用木蘭科植物長梗南五味子Kadsuralongipedun－culataFinetetGagnep.的干燥根皮作為紫荊皮入藥[11-12]，但實(shí)際上該植物為藤本植物，在文獻(xiàn)中更多的被稱為“紫金皮”或“紫金藤”。而在《大觀本草》中，將紫荊皮的原植物稱為“紫荊木”，在《本草綱目》中李時(shí)珍也將其原植物列入“木部灌木類”[13]。據(jù)清代吳其濬在《植物名實(shí)圖考》中的考證，紫荊皮正品應(yīng)為豆科植物紫荊的干燥樹皮[14]，因此在本項(xiàng)目中所使用的紫荊皮正是此品種。紫荊止痛貼采用的交聯(lián)型基質(zhì)，其配方以親水性的高分子骨架材料———部分中和聚丙烯酸鈉作為基礎(chǔ)聚合物，卡波姆作為增黏劑，甘羥鋁為交聯(lián)劑，甘油作為保濕劑。在通常情況下，部分中和聚丙烯酸鈉會(huì)與鋁離子發(fā)生交聯(lián)作用，而形成水不溶性的交聯(lián)凝膠結(jié)構(gòu)。但是本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，卡波姆和甘羥鋁對(duì)于紫荊止痛貼基質(zhì)形成的影響較小，究其原因，可能與紫荊止痛貼的中藥材原料有關(guān)。紫荊止痛貼處方中的一種中藥是無名異，是氧化物類礦物金紅石族軟錳礦石[7]，主含MnO2。由于無名異大量金屬離子的帶入，在一定程度上減輕了甘羥鋁對(duì)基質(zhì)材料交聯(lián)作用的影響。此外，紫荊止痛貼處方中另外一種中藥是兒茶，是豆科植物兒茶的去皮枝、干的干燥煎膏[7]，遇水會(huì)產(chǎn)生黏性，同時(shí)部分中和聚丙烯酸鈉作為骨架材料，本身也具有一定的黏性，在兩者的共同作用下，降低了卡波姆對(duì)于紫荊止痛貼黏度的影響。相比較于傳統(tǒng)的橡膠膏劑，凝膠貼膏使用的是親水性的高分子基質(zhì)，與皮膚生物相容性好，具有良好的保濕性、透氣性，無致敏性及刺激性，不污染衣物，剝離時(shí)皮膚無疼痛感，并可反復(fù)揭帖，同時(shí)穩(wěn)定性好，易于存放和使用[15-16]。本實(shí)驗(yàn)優(yōu)選出紫荊止痛貼的最佳制備工藝后，其相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性等藥學(xué)研究工作有待進(jìn)一步開展。

作者:梁欣健 李智 勇焦鋒 單位:1.廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院 2.廣東省第二中醫(yī)院/廣東省中醫(yī)藥工程技術(shù)研究院