表觀遺傳學的研究意義范文

導語：如何才能寫好一篇表觀遺傳學的研究意義，這就需要搜集整理更多的資料和文獻，歡迎閱讀由公務員之家整理的十篇范文，供你借鑒。

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關鍵詞：表觀遺傳學 教學 研究生

中圖分類號研究生教育是高等教育的重要組成部分，是培養高素質、高層次人才的重要手段。今天的社會對研究生的全面素質和創新能力提出更高的要求，而專業課教學是研究生教育的最基本部分，是提高研究生專業素質和創新能力的直接途徑，因此，提高專業課教學水平對研究生的培養具有十分重要的意義[1]。隨著生物技術和醫學科學技術的迅速發展，知識更新速度加快，學科之間相互交叉、相互滲透，邊緣學科和新興學科不斷涌現。表觀遺傳學是近幾年來生命科學迅速發展的前沿學科之一，其理論與技術已經廣泛滲透至生物學、基礎醫學、臨床醫學及預防醫學的各個學科。表觀遺傳學是我們學院學術型碩士研究生專業課程和專業學位碩士研究生專業知識模塊的主干課程。如何適應新形勢下研究生培養的需要，筆者主要針對研究生表觀遺傳學教學談一些自己的看法及建議。

1 教師業務素質的提高

生物醫學模式的轉變對教師的業務素質和能力提出了相應的更高要求。不僅要求教師有生命科學、基礎醫學和臨床醫學的專業知識，而且還要有生物醫學理論方面的知識，同時要求教師的技術知識層次能跟上生物醫學實驗技術推廣周期不斷縮短的趨勢。我們在研究生的表觀遺傳學教學中，隨時進行文獻調研，密切關注最新高水平期刊和學術會議的相關信息，不斷補充傳達的最新知識。引導學生關注當前研究活躍的腫瘤、衰老、心血管疾病、感染性疾病與表觀遺傳學的最新研究進展情況，著重介紹營養、環境、應激、細胞代謝在表觀遺傳變化中的重要作用機制。這些新知識非常受研究生的歡迎，引起他們濃厚的興趣。通過這些新知識的學習，不僅開闊了研究生的學習視野，啟發了他們的創新思維，同時使他們形成良好的文獻調研和學術研討的習慣，逐步形成和掌握正確的科研方法，為即將開展的課題研究工作奠定了堅實的基礎。在教學過程中反過來能進一步促進教師知識結構的不斷更新，達到教學相長的目的。

2 改革教學內容，形成完整的表觀遺傳學知識結構體系

與經典遺傳學以研究基因序列決定生物學功能為核心相比，表觀遺傳學主要研究基于染色質事件對于這些“表觀遺傳密碼”的建立和維持的機制，及其如何決定細胞的表型和個體的發育。在表觀遺傳學研究生課堂教學過程中必須具有一定的前瞻性，引導研究生關注表觀遺傳學學科的發展動態，密切注意學科的交叉和延伸，緊跟表觀遺傳學的發展方向和學科發展的突破點。課堂教學過程中把最主要的精力放在表觀遺傳學學科領域發展最活躍最富潛力的研究方向上，例如表觀遺傳機制在癌癥等疾病中的作用機制，細胞代謝與表觀遺傳變化的關系等。表觀遺傳學是生命科學中一個普遍而又十分重要的新研究領域。它不僅對基因表達、調控、遺傳有重要作用，而且在腫瘤、免疫、病毒感染復制等許多疾病的發生和防治中亦具有十分重要的意義。在教學過程中主要內容包括：表觀遺傳學概論，DNA甲基化，組蛋白修飾，染色質重塑，基因組印記，X染色體失活，siRNA與miRNA介導的調控，表觀遺傳學與疾病，表觀遺傳學與癌癥，天然產物及中草藥的發展對表觀遺傳學的展望，表觀遺傳學的治療進展。上述內容形成完整的表觀遺傳學知識結構體系。在教學過程中，通過有選擇地插入一些小型專題講座及相關的研究歷史背景資料的方式，介紹和強調學習和掌握表觀遺傳學的重要性，既活躍了課堂，又把課程從枯燥的理論講解中解放出來，同時激發了研究生的學習積極性，拓寬相關的知識面[2]。同時在教學過程中注重前沿進展內容的加入，如代謝、營養、環境等影響因素與表觀遺傳學的相關進展。

3 改革教學方法，培養研究生的創新能力

本課程所授課的對象是已具備一定自學能力和學習主動性的研究生，最重要的是培養他們科學地發現并解決問題的能力、準確表達個人思想見解的能力以及科研創新能力。本課堂選課人數一般在十人左右，因此課堂教學的特點在于小班授課。由于是小班教學，增加了教學的靈活性和增強了師生之間互動的可能性，師生之間的交流與溝通增多。因此在教學過程中采用教師課堂授課、學生參與研討、學生講授等多種教學方式，強調講授、研論、文獻調研、學術講座、論文報告、文獻綜述等多種方式并重的原則。在教學過程中，合理安排時間，讓研究生充分參與到教學的研討，結合自己的研究方向發表自己獨特的見解，闡述自己的學術觀點，這種教學方式為研究生迅速進入科研工作的角色奠定了堅實的基礎，增強了研究生創新能力的培養。發揮現代多媒體技術在教學中的重要作用，電子課件與板書相結合，同時采用圖片、視頻播放、動畫等多種方式的應用。倡導啟發式教育，摒棄灌輸式教學方法，講授基本理論知識的同時注意結合科研最新進展情況拓寬學生知識面，加強學生創新能力的培養，使學生的理論基礎和實踐應用能力同步得到提高，取得了較好的教學效果。對由于受學時限制而不能在課堂上詳細介紹的前沿內容可使用討論法，安排學生課后自學，啟發學生提出問題，通過課堂討論得到解決。還可以在部分單元結束后，要求研究生根據自己的專業方向，結合查閱最新的文獻資料，撰寫小專題報告，組織交流討論，以便鞏固學生所學知識，并進一步拓寬知識面。研究生不同于本科生，他們有強烈的求知欲孥，有較高的學習熱情，有較強的自學能力，所以在教學中倡導自學，組織討論，是因材施教、培養研究生創新能力的好方法。

4 多種考核方式結合，檢驗教學效果。

在研究生的考核方面，不僅僅局限于對課內授課內容的掌握程度，還可以采用綜述、專題小報告、PPT匯報、模擬課題設計等綜合考核方式，注重知識的活學活用和創新意識的培養，這樣才有利于研究生即打好廣博、堅實的理論基礎，又能其重組知識框架，只有這樣，研究生的創新意識才能夠得到增強。

研究生創新能力培養是受多因素復雜交錯影響的，要提升研究生的創新能力，既要保證培養研究生的客觀條件充足，又要發揮研究生的主觀能動性。研究生教育只有適應知識經濟時代的要求，才能不斷培養出符合社會需要的高層次創新型人才。表觀遺傳學既是目前迅速發展的學科和熱點領域，在生物醫學各種學科存在著千絲萬縷的聯系。它也是我們學院研究生重要的專業基礎課，對于培養研究生的創新意識，培養研究生發現問題、解決問題的能力具有重要的作用。只有在教學實踐中不斷地提高教師自身素質，調整教學內容，改進教學方法，才能達到預期目的。

參考文獻

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關鍵詞 表觀遺傳 高中生物 科學的本質 生命觀念

中圖分類號 G633.91 文獻標志碼 A

表觀遺傳學為人們理解遺傳現象提供了全新的視角，成為“后基因組”時代的重要研究內容之一。同時，表觀遺傳學作為一個前沿領域，將是高中生物課程內容的一部分。如何在高中課程中實現其教育價值，對教育工作者又提出了新的要求。

1 表觀遺傳學：從“意外”發展而來的科學領域

“眾所周知，DNA是生命的基本遺傳物質，但令人怦然心動的是，你可以繼承的不僅僅只有DNA序列，還有表觀遺傳信息。”表觀遺傳學是從對經典遺傳學理論無法解釋的“意外”現象的探索中發展起來的，這也使表觀遺傳學的研究格外令人著迷。

經典遺傳學認為，遺傳信息儲存于核酸序列中，并通過生殖將遺傳信息傳遞給下一代。它所揭示的“基因型決定表型”的遺傳模式被廣泛認知。然而，不符合此模式的遺傳現象卻一直困擾著遺傳學研究者們。作為遺傳信息完全相同的同卵雙胞胎為什么會在成長發育過程中表現出不盡相同的外表特征？在生物體的發育過程中，雖然每個細胞擁有相同的遺傳物質，為什么它們卻遵循高度的時空特異性，從而分化為不同的組織？在過去的30年中，隨著對DNA甲基化、組蛋白修飾、X染色體失活、基因組印記以及非編碼RNA等領域的不斷深入研究，許多困惑科學家已久的遺傳學問題得到了解釋，表觀遺傳學也逐漸成為一個新興的熱點研究領域。

表觀遺傳現象被定義為“非DNA突變引起的可繼承的表型變化”。其中包涵三個關鍵點：

（1） 不是由DNA突變引起的；

（2） 可以繼承的，或是說可遺傳的；

（3） 引起了表型的變化。

一直以來，DNA被認為是遺傳信息的唯一承載者。表觀遺傳學的研究表明，子代可以繼承的不僅僅有DNA攜帶的遺傳信息，還有“表觀遺傳信息”。而這些表觀遺傳信息雖然沒有伴隨DNA序列的改變卻可以遺傳下去。例如，在發育過程中，分化后的細胞和組織之間存在明顯的表型差異，這些差異一旦形成便可以以一種克隆性的方式遺傳給子代細胞。需要說明的是表觀遺傳現象中的表型變化是“開關”型的，即這種表型非“有”即“無”，而不是程度上的變化。

表觀遺傳學與克隆、干細胞、衰老與癌癥等研究都有密切聯系。在“后基因組”時代，表觀遺傳學的發展對生物學研究以及人類疾病領域的研究都具有深遠的意義。

2 發揮表觀遺傳學在高中生物學中的教育價值的教學策略

表觀遺傳學現象廣泛存在于生命周期的各個過程中，表觀遺傳學的調控對生物體來說具有普遍且重要的意義。不過，目前國內外高中生物教材幾乎都沒有完整介紹表觀遺傳學相P內容的章節。其原因固然比較多，但主要原因有：表觀遺傳學是近些年來才發展迅速，屬于比較新的研究領域；表觀遺傳的機制非常復雜，要讓高中學生理解其內在機制，有一定困難。然而，將表觀遺傳學的內容納入我國的高中生物課程，已經基本達成共識。那么，這一內容在高中生物課程中的教育價值究竟表現在哪里？筆者認為，它不僅僅是為了讓學生掌握更多的遺傳學知識，完善遺傳知識體系，更重要的是發揮它在提升學生學科核心素養方面的價值。

2.1 引導學生深入理解科學的本質

目前，人們對“科學的本質”還沒有一個統一的定義，《2061計劃――面向所有美國人的科學》所闡述的科學的本質得到很多學者的認可：

（1） 科學世界觀：自然是可以理解的；科學知識是可改變的；科學知識并非很容易就可以；科學并非萬靈丹，能解決所有的問題。

（2） 科學探究活動：證據對科學而言是重要的；科學是邏輯與想象融合成一體；科學知識除了能說明自然界的現象也具有預測的功能；科學家會驗證理論以減少誤差；既定的科學知識并不具有永久的權威地位。

（3） 科學事業：科學是人類的一項事業。

表觀遺傳學的發展歷程，典型地體現出了科學的本質。因此，表觀遺傳學內容的教學，應著力于引導學生更好地理解科學的本質。

2.1.1 引導學生理解科學具有開放性

表觀遺傳學的發展表明，人類對遺傳現象和本質的認識是不斷發展的，因此，科學知識是一個開放的系統。雖然遺傳學已經建立100多年，但是科學家們并沒有停止對遺傳問題的探索，遺傳學仍然在發展。

在教學中，教師可以讓學生嘗試回答：“為什么遺傳背景相同的同卵雙胞胎在成長過程中會出現表型差異？”“為什么克隆后的小貓與‘單親媽媽’會有不同花色？”……學生在尋求答案的過程中，會發現用之前所學的經典遺傳學知識并不能回答好這些問題，而是要進一步尋找更合理的科學解釋。由此可以讓學生直觀地感受到科學的開放性。

2.1.2 引導學生感悟科學講求證據與邏輯

人們對遺傳現象的認知程度會隨著科學的發展而改變，但所有觀點的產生都不是異想天開，而是基于科學實證。表觀遺傳學從對現象的認知到理論的建立都是基于科學證據的積累。這期間出現了很多假說，也經歷了理論的不斷提出與的過程。雖然目前仍然有很多還不能夠被解答的問題，但是通過科學家們在DNA與組蛋白修飾、染色質重組以及非編碼RNA等領域的不斷探索，人們已經可以解釋很多表觀遺傳學現象。科學研究的發展往往從認知規律開始，進而通過科學探究來逐步揭示規律形成的機制。教學時，如果教師引導學生基于表觀遺傳的現象，科學家揭示現象獲得的研究事實來得出結論，既可以讓學生更好地理解表觀遺傳學內容，知道知識是如何形成的，也能進一步引導他們認識到科學是重視證據和邏輯的。

2.1.3 引導學生理解科學的連續性

科學的本質特征，一方面表現在科學知識是暫時的、可變的；另一方面表現為科學知識又具有持久性。雖然科學家反對絕對真理的概念，并認為其中不確定性是事物本性的一部分，但絕大部分知識都具有持久性。因此，改變性與連續性是科學一貫的特征。高中階段學生對表觀遺傳學相關內容的學習，既需要、也可以體現出科學的連續性。

經典的分子遺傳學可以說是從“基因”的層面來進行研究，表型的改變歸結于DNA序列的變化。而表觀遺傳學是從“染色質”的層面來進行研究，表型的改變歸結于染色質狀態的調整。所以表觀遺傳學狹義的定義為：通過調整染色質狀態，在不改變DNA序列的情況下實現對基因轉錄的調節。學習有關內容時，教師要引導學生認識：表觀遺傳學的發展對經典遺傳學來說并不是一種質疑和挑戰，而是一種補充，是遺傳學研究的一種延續。隨著表觀遺傳現象分子機制的揭開，其與經典遺傳學以及普遍的生物調控更容易地被結合起來。這種聯系是一直就存在的，只是科學家需要通過對科學的不斷探究去發現和理解它。科學是人類的一項永無止境的事業，遺傳學的探索還將繼續為人們揭開更多生命的奧秘。

2.2 注意引導學生進一步建立生命觀念

“生命觀念”是理解生命的本質所需要的觀念，是對觀察到的生命現象及相互關系或特性進行解釋后的抽象。構建生命觀念是發展核心素養的重要組成部分。表觀遺傳學內容的學習可以幫助學生完善結構與功能觀、進化與適應觀以及穩態與平衡觀。

2.2.1 注意凸顯表觀遺傳學如何體現出結構與功能的統一性

結構與功能觀是基本的生命觀念之一。結構是功能的基礎，功能的有效執行必定依賴于特定的結構。在生物體的生命歷程中，結構與功能是一個不可分割的整體。

表觀遺傳現象充分體現出結構與功能的辯證統一關系。研究結果表明，在表觀遺傳學“開啟”和“關閉”兩種不同的表型狀態下，總是可以在其中的關鍵調控點找到結構差異，即結構決定功能。染色質在結構上并不是均一存在的，既有相對松散的有利于基因表達的常染色質，又有高度濃縮使基因沉默的異染色質。常染色質是以一種開放式的、對轉錄等過程所需的各種酶更為敏感的構象存在，隨時可以開啟基因的表達。而異染色質以一種超濃縮的致密結構存在，轉錄等相關的酶無法結合上去，從而抑制表達。這體現出染色質的結構和功能是相適應的。表觀遺傳學的各種機制之間其實是相互關聯的，表觀遺傳因素通過調節染色質的結構、對染色質進行修飾等來影響基因的轉錄，從而達到調節功能的目的。

在教學中，教師可以結合表觀遺傳的實例滲透結構與功能觀。例如，表觀遺傳學因素導致雌性哺乳動物的一條X染色體失活，失活后的染色體以致密的異染色質狀態存在，稱為巴氏小體。以玳瑁貓為例，玳瑁貓（母貓）的體表有黃色和黑色隨機分布的花斑。控制黃色和黑色毛色的基因是位于X染色體上的兩個等位基因。在個體的發育過程中，細胞內的一條X染色體隨機濃縮而失去活性，從而呈現出這種黃黑相間的花色。

2.2.2 注意發揮表觀遺傳學在建立進化和適應觀念上的價值

“生物進化”是生物學核心概念的重要組成部分，提供了將大部分生物學知識建成一個整體的框架。“遺傳”“進化”與“環境”三者之間存在很微妙的關系。生物進化的前提是有可遺傳的變異；遺傳素材的多樣性為自然選擇提供了更多的原料從而更好地適應環境；而環境又像是一個有力的推手影響著進化的方向。表觀遺傳學的學習是一個將遺傳、進化與環境很好整合的過程，能夠幫助學生進一步理解三者的內在聯系。

生物體能夠產生后代并穩定遺傳依賴于穩定傳遞的遺傳信息與精密的調控機制。表觀遺傳信息的發現是對遺傳信息的重要補充，拓展了遺傳密碼（DNA）的信息承載量。表觀遺傳信息的加入相當于擴大了遺傳樣本量，為自然選擇提供了更多的素材。很多表觀遺傳學現象都是在生物后天的發育中表現出來的，體現出環境的塑造性。借助表觀遺傳學研究手段，人們能更好地理解環境因素對生命的影響，進一步理解“基因型+環境=表型”這一遺傳學命題。研究結果顯示，從單細胞到多細胞，表觀遺傳相關的DNA甲基化、組蛋白修飾的程度與類型以及RNA干擾機制在不同的物種中具有顯著的差異，暗示著表觀遺傳調控在生物進化過程中的作用。表觀遺傳信息的發現以及表觀遺傳調控機制的研究對進一步理解遺傳與進化具有重要意義。

2.2.3 利用表觀遺傳學內容引導學生建立穩態與平衡觀念

在自然界生存，生物種群會找到一個合適的平衡點來有效地適應環境從而維持穩態。穩態不是恒定不變的，而是一種動態的平衡。動態平衡無處不在，各物種與生存環境之間存在平衡，物種之間存在平衡，種群之間存在平衡，個體之間存在平衡。與此同時，每一個生物個體也是一個復雜而精密的系統，在生存過程中，個體的各種結構之間、各種調控機制之間都存在平衡。在進行表觀遺傳學的教學時，教師可以通過以下幾個層次引導學生建立相關的生命觀念。

雌性與雄性之間的平衡：眾所周知，X染色體的基因攜帶量較Y染色體來說是大很多的。如果雌性動物的兩條X染色體都具有活性，那么雌性性染色體所攜帶的基因數目幾乎是雄性的兩倍之多。在哺乳動物中，雌性個體的一條X染色體會隨機失活，從而維持與雄性之間基因的劑量平衡。

染色質結構之間的平衡：基因的表達與沉默是一個復雜且精密的過程。在哺乳動物中，染色質中的常染色質比例只占不到4%，而剩余的96%都為異染色質。需要注意的是，沉默染色質是動態變化的，這增加了問題的復雜性。要維持和延續染色質的這種動態平衡狀態必定需要一個十分可靠的調控過程。因此，表觀遺傳現象往往是多種機制共同作用的結果。

表觀遺傳調控與環境因素之間的平衡：在表觀遺傳學研究還不明確的年代，人們常常把經典遺傳學無法解釋的現象都歸結于“環境”的因素。研究數據表明，環境因素可以通過影響表觀遺傳標記從而影響基因功能。表觀遺傳具有時間上的多樣性，同卵雙胞胎在出生早期具有相似的表型，但隨著不斷地成長，差異會不斷出現。數據顯示，同卵雙胞胎在遺傳學標記的程度和分布上都有明顯的不同，說明表觀遺傳調控與環境的變化之間存在一種動態的聯系。

綜上所述，高中階段的表觀遺傳學內容的教學關鍵不在于表觀遺傳知識的深挖和補充，而在于以此為腳手架，引導學生更好地理解科學的本質、構建生命觀念，從而使學生建立終生受益的素養基礎。

參考文獻：

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[5] 譚永平.中學生物學課程在發展學生核心素養中的教育價值[J].生物學教育，2016（5）：20-22.

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目前已有研究證實胎兒期不良環境因素的暴露會影響進化中胎兒肺組織的結構和免疫系統的功能，這也使得表觀遺傳學成為理解哮喘等過敏性疾病發展起源的基石。但導致這些過敏性疾病發生發展的機制是某些獨立因素引起的，還是多種因素相互作用的結果，至今尚不明確。吸煙環境暴露、空氣污染、飲食結構改變等對哮喘患者、孕婦和胎兒均會產生影響，因此可以在孕期和嬰幼兒期采取可能的保護性干預措施，即一級預防干預措施，來預防疾病的發生。現就近年來有關預防過敏性疾病的一級預防措施的研究進展簡介如下。

1孕期飲食結構

現代飲食結構的改變為我們提供豐富食物的同時，也帶來非常多的不利因素。飲食經過更多的加工處理（含有添加劑和激素等），人造食品，蔬菜、水果、魚蝦類海產品不夠新鮮，多不飽和脂肪酸、水溶性纖維、抗氧化劑和其他的維生素含量的降低等，這些改變增加了哮喘等過敏性疾病的發生風險。有研究表明飲食中的某些營養物質對過敏性疾病有預防作用：葉酸已被證實用于預防神經管缺陷，但近年來葉酸在哮喘等呼吸道疾病發病機制中的作用越來越受到重視，這是基于葉酸可以為DNA提供甲基進一步調節基因表達的作用。血清中較高的葉酸水平與過敏性疾病和喘息性疾病的發生風險較低有關。但Whitrow等研究表明孕晚期補充葉酸增加了5歲半時兒童哮喘的發生風險。孕期葉酸的補充量及其對預防過敏性疾病的作用機制仍有待于進一步研究。

2吸煙環境和污染環境暴露

研究表明外界環境因素對疾病的發生、發展和轉歸起著重要作用，例如已有證據表明吸煙環境的暴露對哮喘兒童是一個非常重要的觸發因素，暴露于煙草煙霧環境與哮喘兒童氣道高反應有關，并且吸煙環境的暴露可以加重哮喘癥狀、使哮喘控制不良、降低患者的肺功能等，同時也增加了疾病相關的缺勤和醫療資源的利用。事實上吸煙環境每年可能會導致多達100萬兒童哮喘急性發作，給家庭及社會帶來嚴重的經濟負擔。減少兒童吸煙環境暴露對哮喘控制是非常重要的。在孕期暴露于吸煙環境和污染環境所產生的氧化應激作用能通過改變NF-κB或組蛋白修正和致炎因子對染色質重塑有重要的表觀遺傳學效應，炎癥因子誘導基因能夠影響胎盤功能和胎兒的生長發育。孕期吸入汽車尾氣所產生的氧化應激作用也能夠產生表觀遺傳學影響，Perera 等最近報道了孕期暴露于高水平汽車尾氣與輔酶A合成酶長鏈家族成員3的甲基化和兒童哮喘癥狀的發展有關。因此在孕期避免吸煙、被動吸煙，避免過多的污染環境暴露能夠降低哮喘等過敏性疾病的發生風險。

3孕期微生物暴露

目前細菌感染對表觀遺傳學的影響始于胎兒期這一觀點越來越清晰。已有研究表明在人類暴露于農村含較高微生物水平的環境對哮喘等過敏性疾病有預防作用。新的研究表明在實驗條件下，不致病的微生物菌株（魯氏不動菌屬）有誘導表觀遺傳學的效應，有助于預防妊娠動物及其后生哮喘。這種作用與通過增加IFN-γ啟動子H4乙酰化介導的IFN表達增強有關。人類的研究也表明胎兒期微生物的暴露能預防過敏性疾病與增強新生兒Treg的相關功能、FoxP3表達以及相關的FoxP3基因的表觀遺傳學效應有關。

4持續吸入有機污染物對表觀遺傳學的影響

近來研究表明許多污染物與表觀遺傳學有關，包括周圍環境中低劑量污染物的暴露對全球DNA甲基化模式的影響。因此在生命早期避免持續吸入有機污染物，對于預防過敏性疾病有重要意義，但這一作用機制有待于進一步研究。

5出生后的喂養方式

既往許多研究表明，母乳喂養對哮喘等過敏性疾病有預防作用，但也有研究認為呼吸道感染是喘息性疾病的主要觸發因素，母乳喂養對早期喘息性疾病的影響反應在預防呼吸道感染上，而不是真正的降低哮喘的發生風險。

6其他可能影響早期基因表達和疾病發生風險的因素

研究發現孕產婦哮喘和過敏狀態對變態反應性疾病和新生兒產生Th1 IFN-γ有更重要的作用。

其他宮內環境的變化對胎盤基因表達和潛在的改變后代的表型有直接的影響。子癲前期、皮質類固醇的使用、壓力與基因表達的遺傳學改變、胎盤免疫功能、生長遲緩和先天性缺陷有關。最近的研究也表明在新生兒早期感應固有炎癥基因（包括IL-1β和腫瘤壞死因子α）與過敏性疾病的后續發展密切相關。

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摘要:

燈刷染色體是存在于除哺乳動物以外幾乎所有動物雌配子減數分裂第一次分裂雙線期的一種暫時性巨大轉錄體，因狀如燈刷而得名，但在細胞遺傳學三大經典染色體研究中關注度最低。它是研究減數分裂時期染色體的結構、組織形式、轉錄和轉錄過程的好材料。本文一方面對以上研究及形成機制作一簡要綜述，另一方面探討燈刷染色體可能的作用，也即從已有文獻表明卵細胞核的燈刷染色體或多倍化為相關生物胚胎發育提供足夠的轉錄產物。最后探討將其作為一個案例用于遺傳學教學的可能性，以激發學生學習遺傳學的興趣。

關鍵詞:

遺傳學；細胞遺傳學；燈刷染色體；研究進展；遺傳學教學

遺傳學是生命科學領域中一門兼具理論性和實驗性的基礎性學科之一，從遺傳學發展史上可以清楚地看到一系列經典的研究案例對遺傳學的發展起到巨大的推動作用[1]，賦予遺傳學新的內容，使遺傳學理論不斷地完善和提高，從而在更高水平指導遺傳學的發展。例如果蠅和豌豆因其豐富的表型在性狀遺傳研究上成為經典研究案例，奠定了遺傳學的初創和發展；唾腺染色體和燈刷染色體因其形體的巨大性和特異的細胞結構，促進了細胞遺傳學的發展；以噬菌體為材料促進了生化和分子遺傳學的發展；以大腸桿菌為材料的研究揭示了原核表達調控的機制；以擬南芥和水稻為材料解析了植物基因組的特點并促進了植物功能基因組學的研究[2,3]。這些案例還有很多，限于篇幅不一一枚舉。不過，關于遺傳學發展史上經典案例的研究和關注并不平衡。例如在細胞遺傳學三大經典染色體的研究中，關于唾腺染色體和巴氏小體的研究很多，而燈刷染色體(Lampbrushchromosomes,LBCs)的關注度較低。盡管LBCs因擁有數以萬計的正在轉錄的單位而具有了結構的巨大性，但在過去的130多年中公開發表的文獻僅有350多篇（projects.exeter.ac.uk/lampbrush）。究其原因可能有四點：一是分離LBCs技術難度較大；二是所使用的儀器是顯微鏡，而不是時髦的微量移液器，導致學生的興趣不足；三是可用分離該染色體的典型材料不易取得，多數動物材料都是各國重點保護的動物；四是可能由于偏重理論研究，無法取得足夠的經費支持[4]。盡管如此，LBCs的研究仍然取得了令人興奮的成績，本文擬沿著LBCs研究的蹤跡，比較系統地綜述相關生物卵細胞減數分裂第一次分裂雙線期染色體的結構、組織形式以及轉錄等相關知識。最后探討將這一被忽視的“明星染色體”案例介紹給學生，以期引導學生對LBCs研究的重視，激發他們學習和研究遺傳學的熱情。

1燈刷染色體的研究進展

1882年，Flemming首先在蠑螈（Notophthalmusviridescens）的卵母細胞中發現了這種結構[5]，十年之后，Rückert(1892)在狗鯊（Chiloscylliumpunctatum）卵母細胞中再次發現了Flemming所描述的結構，因為其形如19世紀的燈刷或20世紀的試管刷而命名為燈刷染色體[6]。典型的LBCs實質上是存在于除哺乳動物以外幾乎所有動物（在兩棲類、鳥類和昆蟲類都有很好的研究）雌配子減數分裂第一次分裂雙線期的一種暫時性巨大轉錄體,大小可以達到5~6mm。細胞核中每個LBCs是二價體（一對同源染色體），核中有幾個二價體就有幾個LBCs，每個二價體包含四條染色單體，同源染色體通過交叉（Chiasmata）相連。它們具有獨特的染色粒—側環（Chromomere–lateralloop）結構：染色粒串聯形成單體的主軸，是遺傳惰性區；顯著的側環結構則為轉錄活性區，包括了成千上萬的活性轉錄單元[7]。隨著轉錄的進展，RNA鏈不斷延長，外形呈“圣誕樹”樣結構。除了在以上動物的卵細胞中發現LBCs外，在果蠅細胞Y染色體和植物中也有發現，比如在單細胞藻類（Acetabularia）中發現有典型的LBCs結構[8]，其它所報道的植物LBCs不具有典型結構，只是一條較長的染色體，周圍有絨毛狀的結構。由于LBCs在普通光學顯微鏡下可以看到，因而它是研究基因組結構和功能的極為理想的實驗材料[9]。

1.1燈刷染色體的基本結構和細胞圖在普通光學顯微鏡下，在外觀上看每一個典型的LBCs兩個同源染色體依靠幾個交叉相連，它們分別由無數致密的染色質顆粒或染色粒串成線狀，這些顆粒之間有染色質絲相連，在每一顆粒或染色粒處產生1到數個成對的側環，這就構成了所謂LBCs上的“刷毛”[10]。這些環之所以成對出現是由于姐妹染色單體之間沒有任何聯系造成的。利用掃描電鏡或電鏡技術結合免疫技術對來自不同物種的LBCs進行觀察，發現側環是以纖細的染色質為軸，上面覆蓋了無數的核糖白（Ribonucleoprotein，RNP）顆粒。由于RNP顆粒相互聚集和沿側環軸向的卷曲會將正常狀態的側環一步一步裝配形成小顆粒、顆粒球和緊密塊狀物等更高級的側環結構[11]，因而形成了光學顯微鏡下可見的巨大染色體。染色粒和連接它們的染色質絲構成了LBCs的軸，軸上最顯著的特點就是染色粒–側環結構，某些有明顯特征的側環往往成為鑒定染色體特異性的界標（Landmark），比如在兩棲類中，幾乎大部分燈刷染色體都有巨大的側環，只是位置不同，所以可以區分不同的染色體；另一類是有特異結構的側環，分為高密度側環和塊狀側環，也存在于很多染色體不同位置中。軸上除了染色粒和側環外，還有著絲粒、端粒、球體等結構。這些結構常常出現在特定染色體的固定部位，成為鑒別各條染色體的界標[11]。染色粒(Chromomere)是LBCs軸的主要成分。在配對的同源染色體中，染色體軸上染色粒的數目和分布大體相同，但形狀不很規則。在最初形成的LBCs上，單體燈刷染色體染色粒的數目可以達到5000個以上，在光鏡下染色粒大小從不可見到可見的1µm。據估算，一個有尾目的兩棲動物LBCs的染色粒所包含的堿基數目約5~10Mb，而側環中僅有50~150kb的DNA[10]。染色粒的數目和大小與物種和減數分裂的推進有關，也隨側環轉錄活性而變化。隨著減數分裂的推進，染色粒逐漸變大，數目減少。在早期的LBCs中側環轉錄活性高，這時染色粒小，數目多；隨著雙線期的推進，側環因轉錄活性下降而回縮，染色粒彼此融合最終成一條正常的分裂期染色體[12]。側環(Lateralloop)是DNA活躍轉錄的區域，僅占整個LBCsDNA總量的0.2%~0.4%，其與染色粒的邊界序列有無特異性現在尚不清楚[10]。在兩棲類中，它們的長度與C值呈正相關，平均長度為10~15µm，長的可達200~300µm，這些長的側環具有染色體的特異性。多數側環上只有一個轉錄單位，轉錄方向可以相同或相反，利用轉錄抑制子的研究發現，這些轉錄多數由RNApolII啟動。側環的產生并不同步，某些側環能貫穿LBCs整個發育期；有些僅在個別時期產生，失去轉錄活性后回縮到染色粒中。激素處理也能影響側環的伸展和回縮，這點與果蠅的唾腺染色體的蓬突結構類似，其發生機制和意義有待進一步的研究。由于轉錄產物的種類、數量和堆積狀態不同，在某些染色體軸的特定部位可以形成不同類型的側環，這成為區分不同LBCs的重要界標[13]。LBCs的著絲粒（Centromere）有二種形態：一種是在某些兩棲類中稱為著絲粒顆粒，在鳥類中則為蛋白體（Proteinbody）,其大小形態與前后染色粒不易區分，另一種主要在兩棲類發現，著絲粒和其兩側相鄰的染色粒彼此融合而成染色粒棒（Chromomerebar）。先前的報道表明著絲粒顆粒和染色粒棒上均無側環，最近的報道稱某些鳥類的蛋白體有短的側環產生[14]。關于端粒（Telomere）的觀察主要來自鳥類，在姐妹染色單體的末端分別形成端粒環（由染色單體的末端插入鄰近的染色粒所致），通常情況下，端粒環是開放的，也存在一個插入一個開放的形式，其大小和長度具種的特性。兩側無側環，雞的端粒環含有2個轉錄單元[15]，關于LBCs著絲粒和端粒可以轉錄在歐洲水蛙中也得到證實，一些串聯重復序列可以在該類結構中大量轉錄[7]。球體（Sphereorganelles）是LBCs上另一個重要標志，有染色體的特異性，相當于一般染色體的次級縊痕。其直徑一般2~10µm，一般包含2~4個[10]。以上這些結構由于在序列組成、位置、結合蛋白以及形成的高級結構上具有染色體或種的差異，結合LBCs的長度差異，現在已經繪出了多種兩棲類和鳥類的LBCs細胞圖[7]；利用細菌人工染色體–熒光原位雜交（BAC–FISH）技術繪制了雞LBCs著絲粒區的精細物理圖譜[16]，以上這些工作為利用LBCs進行基因組/雜種鑒定、精細遺傳/物理圖譜繪制、基因定位、轉錄和轉錄機制等研究工作奠定了基礎。

1.2燈刷染色體的轉錄與轉錄進程研究表明轉錄主要發生在LBCs的側環上，大量的新生轉錄產物和相關蛋白結合，形成了光鏡下可見的RNP基質。每個側環由1~數個轉錄單位組成，所以LBCs上單個轉錄單位是可視的，這使得他們成為在結構和分子水平上研究轉錄及其調控機制的優異材料[17]。側環的類型因RNP基質的大小和類型可以大致分為正常的大環型、顆粒型、球型和塊狀（Lumpy），它們都是以30nmRNP顆粒為基礎逐漸裝配而成，為了探明不同結構的側環與轉錄活性的關聯，對典型的側環如球型側環利用放射自顯影、轉錄抑制子結合大分子擴散分析技術進行RNA合成的分析[17]，結果表明在這類側環中，存在RNA的合成；側環的延伸與轉錄活性相關，活性高的時候，側環增大，活性降低時，側環回縮到染色粒中；有的側環中存在數個不同外形的轉錄單元，這幾個轉錄單位的轉錄存在速度的差異。用RNA前體標記物作為探針進行原位雜交試驗，與大環和顆粒狀的側環相比，球型側環標記的速度和強度均較弱，推測不同側環可能具有相異的轉錄模式，這個問題有待進一步闡明[18]。已有的報道表明不同側環的演化存在關聯性，這同樣也可以看作是轉錄后的調控。電鏡實驗證明了這些類型的側環都是由30nmRNP顆粒組成的；熱休克（Thermicshock）實驗結果顯示在低溫處理下，趨于向高級側環結構發展，而在高溫處理下，則趨于向去凝縮方向發展；免疫實驗也證明側環形態的多樣性與特異蛋白存在關聯。例如在蠑螈的卵細胞中發現一個82kD白，利用單抗進行原位雜交試驗表明可以和所有類型的側環結合，但是并不同步。比如，當球狀側環被強烈標記時，大環和顆粒環不被標記，當標記出現在核質中時，所有類型的環不被標記，該結果初步證明了特異的蛋白與側環的結構演變存在關聯[18]。

來自鳥類的實驗表明，側環中一個轉錄單位約長1~40µm，這些被轉錄的基因包括了編碼基因和非編碼基因。一個令人吃驚的事實是一些持家基因在LBCs的轉錄是被抑制的，比如在鳥類中編碼18S、5.8S和28S的基因簇是沒有活性的，但散布的該類基因仍然可以被RNApolII轉錄而不是polI[19]。迄今為止，在兩棲類和鳥類LBCs的研究中，發現僅有少數單拷貝基因在此時轉錄。比如在兩棲類LBCs中，已經證實細胞角蛋白（Cytokeratin）、核仁蛋白NO38/B23、c–myc和Eg1是轉錄的，并發現了它們的轉錄產物向核質轉移[20]。基于DNA/RNA雜交技術的染色體涂抹技術（Chromosomepaintingtechnique）使大規模研究LBCs的轉錄成為可能，利用改良的該技術BAC–FISH發現許多鳥類LBCs單拷貝的基因可能是轉錄的。但問題是BAC克隆是大片段插入，包含了單拷貝和多拷貝的信息，所以，要驗證更多的單拷貝的表達需要進一步的實驗。早期的生化實驗證明LBCs轉錄的主要是非編碼的串聯重復序列[21]，進一步的調查是利用原位雜交實驗證明兩棲類LBCs轉錄的主要是一些微衛星序列。值得注意的是來自鳥類的研究結果，如果出現在側環中的一個微衛星序列是轉錄的，那么側環臨近的染色粒里面的同類微衛星串聯簇是不表達的，這個結果表明存在一種未知的調控機制啟動LBCs側環中微衛星DNA的轉錄[19]。來自熱帶爪蟾的研究發現卵母細胞中還儲存大量來自LBCs轉錄子的穩定內含子（StableintronicsequenceRNA），這些內含子一直到囊胚期都可以檢測到，說明在胚胎發育的早期可能發揮重要作用[22]。關于側環上轉錄調控機制的研究，早期提出了“通讀假說”（Read–throughhy-pothesis）[23]，該假說認為側環上轉錄起始于結構基因的啟動子序列，到了該基因的終止序列后并不停留，而是繼續轉錄下面的非編碼序列，現代遺傳學的研究結果否認了該假說。結合基因組和細胞學的證據表明位于雞LBCs側環微衛星序列中的反轉錄轉座子長末端重復序列（LTR）啟動了微衛星序列的轉錄，這得到了很多來自兩棲類實驗的證明。如果這個機制是正確的，側環的平均長度應該與活躍的LTR啟動子的數量呈負相關，這是今后需要闡明的問題之一。初生的轉錄產物被與RNA成熟相關的蛋白包被，成為附著于側環上的RNP基質，這種獨特的結構為在活體條件下研究側環轉錄產物的處理和機制提供了平臺。來自生化的證據表明，鳥類LBCs側環中多數RNP基質含有與RNA成熟相關的組件，如snRNPs、SC35、hnRNP和3’末端處理相關因子。有些RNP基質中沒有發現snRNPs組件，這可能是由于在相應的微衛星轉錄產物中缺少典型的剪切位點所致[19]。

1.3燈刷染色體的作用自從發現LBCs后科學家一直試圖理解發生在側環上大量且有點隨意轉錄的意義，很多人認為這種轉錄或多或少是沒有意義的[20]。Davidson于1986年提出了另一個假說[24]，他認為發生在LBCs上的轉錄為將來卵母細胞的成熟和胚胎發育提供必要的轉錄產物，這一假說越來越為科學家重視。可能存在這種情況，LBCs上的轉錄產物在核膜破裂前是隔離的，當核膜解體后進入了轉錄后的切割程序，形成兩類成熟的編碼和非編碼RNA分子，這種現象在Masi和Johnson研究LBCs組蛋白的轉錄過程上所證實[25]。據此推測，成熟編碼蛋白質RNA分子可以用于在胚胎基因組啟動表達之前，早期胚胎發育所必需蛋白質的合成。至于大量的非編碼微衛星序列的命運可以用現代分子生物學的信息來解釋。在后生動物中，編碼微衛星序列的DNA可以轉錄形成dsRNA前體，成熟后產生siRNA，這些siRNA是形成組成型異染色質所必需的。那么，可以推測，在擁有LBCs的動物中，非編碼微衛星序列的轉錄產物同樣可以dsRNA前體形式儲存在卵細胞中，為早期胚胎發育提供siRNA以便維持異染色質的穩定，這種假設的前提是要探明微衛星RNA產物能否出現在受精之后胚胎發育的過程中[19]。值得注意的是擁有典型LBCs的生物胚胎發育過程大部分時間是離體發育，這與胎生的哺乳動物在發育環境上存在巨大差異，因此，在這類生物中LBCs轉錄與離體后胚胎發育過程是否存在更密切的關聯性是值得深入探討的。1.4燈刷染色體的表觀遺傳修飾與染色質重塑通過對兩棲類和鳥類燈刷染色體的深入研究，我們基本了解了其整體表觀遺傳的狀態。來自兩棲類的研究發現這類染色體中包括染色粒和側環不但缺少組蛋白H1，而且組蛋白H4都呈高度乙酰化狀態，這是典型基因組DNA轉錄活化的特點，實驗證明，乙酰化和甲基化修飾組蛋白的尾部都會導致側環相應狀態的改變[19]。關于對LBCs表觀遺傳修飾的理解一個典型的例子是來自于對6種鳥類卵母細胞LBCsZW的研究[26]。鳥類卵母細胞中性染色體ZW是一個僅通過著絲粒處相連的不對稱二價體，Z染色體具有正常的LBCs形態，而富含重復序列的W則僅形成幾個較大的染色粒，含有少量的側環。進一步的研究發現W染色體具備了惰性染色體的特點，比如缺少乙酰化組蛋白H4，富含組蛋白H3K9和H3K27的二甲基化，幾個大的染色粒都含有大量的異染色質蛋白1。這些因素共同導致了W染色體在鳥類卵母細胞的發育中高度凝縮的狀態[19]。

盡管現在從整體上對LBCs的表觀修飾有了一定的理解，但對該類染色體的“建立–維持–再凝縮”的機制了解很少。一個重要的事實是在兩棲類和鳥類的LBCs上，不但缺少組蛋白H1，而且也未見參與減數分裂染色質凝縮的拓樸異構酶II。另外一個在維持LBCs形態方面發揮重要作用的蛋白是染色體結構維持（Structuralmaintenanceofchromosomes，SMC）蛋白家族，它們參與了黏連（Cohesin）復合體和凝縮（Condensin）復合體的形成。電鏡結合免疫試驗證明黏連復合體主要出現在姐妹染色單體兩條染色質絲形成的軸上，后者主要在染色粒上發現。這說明，這兩種復合體可能對維持LBCs的染色粒–側環結構發揮重要作用[27]。最新的關于LBCs重建的實驗來自將人類的注射進兩棲類動物非洲爪蟾的卵母細胞中，結果發現染色體形成了典型的LBCs結構，這一方面說明了兩棲類動物卵母細胞中含有重塑哺乳動物非活性染色體的所有因素，另一方面也說明哺乳動物卵母細胞染色體的失活并不是永久的遺傳或表觀遺傳機制造成的。這個實驗為進一步鑒定染色質重塑相關的順式和反式作用因子以及解析其機制提供了研究材料[9]。

2燈刷染色體應用于遺傳學教學的現狀與思考

對于遺傳學內容的傳授離不開優秀的案例，生命科學的飛速發展也使得這些案例的內涵得到了豐富和擴展。以優秀案例開展遺傳學教學工作可以將復雜的遺傳學知識形象化和簡單化，便于教師的講授和學生的理解與記憶[3]，同樣也可以使枯燥的遺傳學學習變得妙趣橫生。LBCs就是遺傳學的一個優秀經典的案例，但在遺傳學教學中出鏡偏低。在作者教學所使用戴灼華等編寫的《遺傳學》課本中，以LBCs為案例介紹的內容很少[28]，僅在第二版第二章《遺傳的細胞學基礎》中，作為一種特殊染色體形態進行了簡單介紹，一句“LBCs是在光學顯微鏡下直接觀察并識別特殊位置上的單個基因轉錄活性極為理想的材料”讓學生對該案例充滿了遐想和期待，但本書后面的遺傳學內容均沒有發現該案例的身影，因此發掘和使用LBCs案例應用于遺傳教學有十分重要的意義。

2.1燈刷染色體在遺傳學教學中的拓展以LBCs為案例進行相關遺傳學內容教學，我們應首先根據高校遺傳學的培養目的和教學目標，在學生掌握了一定的細胞、生化和遺傳知識的基礎上，結合遺傳學的進度逐步有序地加以介紹。在我所教授的遺傳學課本中LBCs是作為一類特殊的染色體介紹給學生的，除了介紹了一點關于LBCs的發現和特點外，缺少更加詳細的資料。正是由于其可視性的特點，學生除了可以容易的掌握其特殊染色體的特點外，也可以掌握一般染色體具有的特點。其實，隨著研究的深入，其涵蓋的遺傳學知識也越來越多，形成和維持該特殊染色體的原因也越來越清楚。我們在教學過程中是這樣介紹的：關于LBCs結構的認識是隨著相關技術的發展而不斷深入的。19世紀末發現LBCs并不偶然，那時的科學家用光學顯微鏡尋找適合的染色體材料去研究減數分裂和有絲分裂；隨著時代的發展，科學家發現LBCs豐富而富有特色的結構適合細胞圖的繪制；電鏡和掃描電鏡的發明更推動了LBCs結構和染色體組織的認識，知道了更細微結構的形態，比如對側環結構的認識，發現了側環結構的復雜性；免疫學和電鏡技術的結合，使科學家認識到側環是由最基本的單位RNP顆粒組成的，經過一步步的裝配和折疊形成了不同外形特點的側環；分子技術、免疫技術和電鏡技術的綜合運用，使人們認識到側環白體中RNA主要是微衛星序列的轉錄產物，但也有少量單拷貝的編碼序列RNA。由此引導同學們思考：既然LBCs的RNP基質中主要是編碼非編碼序列微衛星的RNA，它的作用究竟是什么呢？如果同學們已經知道了微衛星序列最終編碼的siRNA參與了異染色質的形成和維持的話，自然會想到在LBCs“再凝縮”階段可能會發揮作用。關于適合進行細胞圖的繪制也可以根據技術的發展逐漸深入：在僅有光學顯微鏡的早期，只能根據大的界標如側環、染色粒、著絲粒、端粒等進行簡單的作圖，用于區分不同的染色體、基因組甚至雜種；隨著電鏡技術的發展，對LBCs結構認識更加細致，可以繪制更加精細的細胞圖；隨著染色體涂抹技術的發展，可以將DN段定位到LBCs不同結構中，繪制更加實用的物理圖，這將為進行全基因組測序更加全面的認識基因組特點奠定基礎。關于LBCs形成和維持原因的介紹可以使學生理解和掌握染色質重塑方面的知識。早期在只有光學顯微鏡的條件下對它的認識一籌莫展，只能提出假說；但隨著免疫技術和分子生物學技術的運用，才認識到存在一些事實：LBCs中組蛋白H1缺失，H4高度乙酰化，染色粒處富含組蛋白H3K9和H3K27的二甲基化，鳥類W染色體幾個大的染色粒都含有大量的異染色質蛋白1等等。其實這離完全了解其產生機制還有很遠的距離。為了讓學生直觀地掌握轉錄相關知識，也可以引入LBCs的相關內容。由于單個轉錄單位可視性的特點，所以可以直觀容易地了解單個轉錄單位的結構、組成、長度、速率和分子互作等方面的知識。為了學生更容易地理解LBCs相關的遺傳學知識，開設LBCs分離和鑒定實驗是值得考慮的教學內容。現在國內常用的遺傳學實驗教材沒有這個實驗，國外也少有開展。我校生命學院關于該實驗正在籌劃中，所以待有了一定的進展后再向同仁匯報。更加詳細的實驗程序可以參照相關網站的內容。

篇5

發表在《科學》雜志上的兩篇研究揭示嚙齒類動物的中含有一定數量的RNA，這些RNA分子能夠影響子代的代謝活動。由于這些RNA是幫助合成蛋白質的關鍵元件（即轉運RNA），因此這一發現揭示了一類新型的遺傳物質。來自西雅圖西北太平洋糖尿病研究所的遺傳學家約瑟夫?納多認為這一發現十分的令人震驚，但也不是完全毫無可能。

這一項研究揭示了一類新的RNA分子――轉運RNA。其中一項工作中，遺傳學家奧利弗? 蘭度向雄鼠飼喂低蛋白的飼料，發現這些雄鼠細胞中參與膽固醇與脂肪代謝的基因表達水平上升。之后，他們分析了這些雄鼠中的成分，發現其中含有相當數量的轉運RNA，并且證明了這些轉運RNA是在經過附睪過程中積累的。

另外一項研究則是由中科院的一個研究組做出的。他們通過向雄鼠飼喂高脂或低脂的食物，之后將這些雄鼠的注入未受精的卵子中。之后，他們開始追蹤后代的代謝活動的規律（這些后代小鼠均飼喂正常食物）。結果顯示，飼喂高脂食物的雄鼠的后代雖然體型較瘦，但還是顯現出了肥胖與糖尿病的相關癥狀：葡萄糖攝入異常，胰島素耐受。為了證明是否轉運RNA參與其中，研究者將這些轉運RNA單獨注入未受精卵子中并讓其接受正常的受精。結果顯示，即使單獨注入接受高脂食物的雄鼠中的轉運RNA，也會使后代產生代謝異常的癥狀。

如今，研究者需要回答“這些遺傳性狀是否穩定，能否通過改變飲食的方式矯正”。RN段的作用并不一定都是有害的，如果壞的飲食習慣能夠遺傳給下一代的話，那么我們有理由相信好的飲食習慣也能遺傳下去。 父親可能影響孩子腦發育

美國賓夕法尼亞大學的研究人員在國際學術期刊PNAS上發表了一項研究進展，他們在分子水平上發現了應激如何改變雄性小鼠的，并通過這種方式影響其后代對應激的應答情況。他們還發現這種變化是通過表觀遺傳學的方式或microRNA進行傳遞的，并非通過改變DNA。

在早期研究中，研究人員已經證實在之前通過更換籠盒或進行狐貍尿（捕獵者氣味）暴露處理雄性小鼠，使其處于應激狀態，其后代對應激的應答情況會存在障礙。研究人員將受到應激的雄性小鼠和未受到應激的雄性小鼠的進行對比分析，發現在應激小鼠中有9種microRNA表達出現升高。

為進一步證實這一結果，研究人員將這9種microRNA通過顯微注射的方式注入小鼠受精卵，隨后植入正常雌性小鼠體內進行繁殖，并以假注射或注射單個microRNA作為對照。當子代小鼠成年后，研究人員檢測了這些小鼠對應激的應答情況。研究人員表示，檢測結果與他們之前觀察到的結果完全匹配。

當接受多microRNA注射的小鼠受到輕微應激，它們體內可的松水平更低，這表明這些小鼠在早期神經發育過程中存在非常廣泛的變化。

研究人員對這幾個microRNA的靶向mRNA進行了分析，結果表明來自母親卵細胞的mRNA受到了microRNA的攻擊，并導致這些受到攻擊的mRNA水平發生下降，研究人員還特別指出，這些受到影響的mRNA主要編碼參與染色質重塑的蛋白分子。

研究人員表示，他們接下來準備對導致microRNA釋放的上游因子進行進一步研究以及是否能夠通過給予獎勵等方式對上述過程進行干預，防止雄性親代將異常應激反應傳遞給下一代。 母親遺傳給女兒負責情緒調節的腦結構

篇6

比較行為學是比較醫學的一個分支，是一門多學科、多層次相交叉的邊緣性、綜合性學科，通過本門課程的學習，可以提高學生對人類行為的更深層次的理解和認識，并通過研究動物模型的行為內涵，建立可以評價的行為研究方法與人類行為內涵的比較，進而為人類行為研究提供基礎。比較行為學研究的主要內容包括行為的遺傳學傾向、行為的生理基礎、動物行為特點和研究方法、自發和社會行為研究方法、認知行為研究方法、攝食行為研究方法、阿爾茨海默病動物模型及研究方法、帕金森病動物模型及行為研究方法等。本課程不僅可以開闊學生的視野，增加對生物體行為的了解，也可以為學生進一步學習基礎醫學課程奠定基礎。

2教學概況

吉林醫藥學院面向本科各專業開設了比較行為學選修課，內容涉及行為的遺傳學基礎、嚙齒動物的行為生理學、動物行為特征及研究方法、嚙齒動物的自發與社會行為研究、認知行為研究方法、攝食行為模型與研究方法、運動行為研究方法、跑臺與動物模型運動研究、阿爾茨海默病動物模型及行為分析、精神疾病動物模型及相關行為學研究、帕金森病動物模型和行為研究方法等。選修課和必修課的性質不同，且學生多憑興趣選取，所以在教學方法上可更加靈活多樣，教學中采用多媒體結合視頻的教學形式，且二者占用學時相同，因而更為生動地展現了相關行為學案例，同時教學中結合了課堂討論、課后作業、課前提問等方式，不僅使學生加深理解，又激發了學生的學習興趣，給學生更加深刻的學習氛圍，開闊視野，達到很好的教學效果。課程考核采用作業和平時成績相結合的方式進行。講完相應的知識點，讓學生根據知識點查閱資料，圍繞知識點書寫相關課題的近幾年研究成果，完成作業，回收率達到100%。平時成績主要考察學生平時課堂表現。課程結束后，對課程學習情況等進行問卷調查，了解學生對課程的學習情況以及意見和建議，不斷完善課程教學。

3問卷調查

在課程結束時，對選修本課程的各專業學生進行問卷調查，范圍包括2013級臨床醫學、醫學檢驗、醫學影像、護理學、預防醫學、藥學等本科各專業共124名學生，幾乎涵蓋了所有醫學相關專業；調查內容主要包括選修該課程的原因、課程中印象深刻的內容、期望學習的內容等，期望通過調查能夠了解學生選修這門課程的真正原因、在修習這門課程中的收獲以及對這門課程更高的期望等，從而探討這門課程在醫學相關專業開設的重要性和必要性。發放124份問卷調查表，收回有效問卷117份，有效回收率為94%，調查主要項目內容及結果如下。

1）關于選擇比較行為學課程原因的調查。結果顯示，66%的學生是因為對這門課程感興趣，因好奇而選修的學生占19%，只有5%的學生僅為修學分而選擇該門課程，其他原因占10%。結果表明，多數學生（85%）在選擇這門課程的時候是以興趣愛好為主，說明醫學相關專業學生對這門課程感興趣或者好奇的程度非常高，也間接反映出在醫學相關專業開設這門課程的重要性。

2）關于對印象深刻內容的調查。結果顯示，學生對動物行為特征和人類相關疾病等方面的內容印象較為深刻，分別占到64%和36%，其他（表觀遺傳學等）占4%。提示多數學生對行為學方面的知識以及人類相關疾病方面的學習興趣和效果較好，這些都是學生平時感興趣但沒有機會深入學習的內容，因而在課程結束后對相關內容印象非常深刻。

3）關于對期望學習的內容調查。結果顯示，多數學生期望更多地了解人與人以及人與動物方面行為比較的內容（分別占21%、15%），說明學生在選修這門課程后，期望了解更多相關知識，這也反映出這門課程對學生的意義。從問卷調查結果中發現，醫學相關專業的學生對比較行為學課程感興趣程度非常高，一部分學生對這門課程不了解，因為好奇選擇這門課程，更多的學生對這門課程是充滿興趣的，期望了解相關知識。而經過課程學習后，多數學生對課程內容掌握較好，尤其是關于動物行為和人類相關疾病方面的內容印象更為深刻，這些內容一方面是與生活和專業密切相關的，如自閉癥、帕金森等人類相關疾病，另一方面學生對動物行為感興趣程度很高，因此，學過之后印象極為深刻。而且多數學生對比較行為學課程內容提出一些新的要求和期望，也表明學生在學習過后，不僅了解和掌握了這門課程相關內容，而且期望學習更多，體現出很強的求知欲，而這種興趣和求知欲正是學生在醫學課程學習中最為缺乏的，也是醫學教學改革中期望激發的。隨著基礎醫學發展進步，各學科的知識不斷擴張，學科之間的相互交叉不斷衍生大量邊緣學科和綜合學科。比較行為學作為一門多學科、多層次相交叉的邊緣性、綜合性學科，與行為學、解剖學、遺傳學、生理學、藥理學、病理生理學、醫學機能學、臨床醫學等有很深的關聯性，能將基礎醫學教學中的很多學科聯系在一起，從而加深學生對基礎醫學各學科的學習欲望，這正是這門課程開設的重要作用。

4意義

比較行為學與醫學專業學生的基礎課和專業課的學習關系密切，通過比較行為學的學習，可以幫助學生更加深層次地理解醫學課程。如行為與遺傳學密切關聯，比較行為學可以幫助學生了解基因如何影響和控制行為；行為學與解剖學及生理學相關，每一個物種都會不斷接受來自環境的各種刺激，為了生存和繁衍，必須具有可接受各種信息的感受器，還需靠效應器和內分泌系統對外界刺激做出適當的反應，通過比較行為學的學習，可以加深對解剖結構及相應生理學知識的理解；行為學與藥理學、病理生理學及醫學機能學有關聯性，比較行為學研究中常用的各種動物模型，包括學習記憶相關的疾病動物模型如瞬膜條件反射模型、創傷性腦損傷動物模型、腦缺血模型、老年癡呆模型、帕金森病動物模型制備等，這些都需要藥理學、病理生理學及醫學機能學知識為支撐。在模型制備的基礎上，還可以引導學生學習一些機能學實驗，如研究學習記憶行為學的迷宮（Morris水迷宮、T型迷宮、放射狀或輻射狀迷宮、Barnes迷宮、高架十字迷宮）、場景性和提示性恐懼條件反射、被動和主動回避實驗、物體識別實驗、條件性厭食癥、瞬膜條件反射、嗅覺任務實驗及種群識別等實驗。為適應21世紀醫學科學和衛生事業發展的要求，很多高校陸續開展以器官系統為中心的課程教改模式，比較行為學作為各學科交叉的綜合性學科，有利于基礎與臨床學科內容之間的結合，有利于提高基礎醫學課程之間的內在關聯，有利于學生豐富知識與提高能力。

5結語

篇7

大量研究表明，通過與Wnt信號通路上相應的受體結合，DKK1對細胞的分化、增殖、遷移或癌變等特性進行調控，在腫瘤發生方面發揮重要作用。Wnt/β-catenin信號通路參與胚胎發育及腫瘤形成，同時與造血系統發育、造血干細胞自我更新及某些惡性血液病密切相關。當細胞分泌的Wnt蛋白與細胞跨膜受體卷曲蛋白(Frizzled)結合后，在輔助受體LRP-5/LRP-6的協同作用下，激活細胞內的信號轉導，使胞質內散亂蛋白(dishevelled)發生磷酸化而活化。磷酸化的散亂蛋白抑制了GSK-3β的活性，使β-catenin不能與Axin-APC-GSK-3β等形成降解復合物，從而使胞漿內游離的β-catenin蛋白積聚，進入細胞核，與淋巴增強因子(lymphoid-en-hancingfactor，LEF)/T細胞因子(T-cellfactor，TCF)結合，形成β-catenin/TCF/LEF轉錄復合體，使下游靶基因如C-MYC、cyclinD1等轉錄和表達增高(附圖)，最終促進腫瘤的發生。Mao等發現，DKK1作用通路是通過競爭Wnt蛋白結合LRP5/6受體而直接抑制Wnt蛋白活性，或通過含kringle結構域的Kremen受體間接與LRP5/6受體結合，從而形成三聚體復合物，降低Wnt蛋白向細胞內傳導信號，阻斷經典Wnt/β-catenin/TCF傳導通路，抑制腫瘤細胞增殖和侵襲，誘導其凋亡。

一、DKK1甲基化與急性白血病

急性白血病(acuteleukemia，AL)是一種與表觀遺傳學相關的疾病，具有多基因、遺傳學表型異質性特點。大量研究表明，AL的發生與DKK1基因表達異常有密切關系。DKK1基因甲基化，引起基因表達下調或沉默，其抑制Wnt信號通路作用失活，導致Wnt信號通路激活，進而引起腫瘤的發生。Griffiths等［9］研究表明，在169名原發性AML患者中，89%的患者骨髓冰凍樣本或外周血組織樣本有1個以上的抑制基因發生甲基化，其中DKK1甲基化率為16%，且其甲基化與AML患者的不良預后存在相關性;在檢測的白血病細胞系(HL-60，K562，KG1，HNT34，KG1a，U937和HCT116)中至少50%的細胞都會發生DKK1甲基化。Valencia等［10］研究表明，在AML細胞系(kasumi-1，KGla，HL-60，THP-1)中DKK1基因都發生高甲基化，184例AML患者DKK1基因啟動子區域高甲基化狀態，甲基化發生率為32%。Suzuki等［11］研究發現，5例正常骨髓單核細胞樣本DKK1不發生甲基化，而47例AML患者骨髓樣本中DKK1甲基化率為29．8%，其中M2型病人更容易檢測到DKK1的甲基化，甲基化發生率為42．3%，10個伴t(8;21)染色體易位的AML患者中有5人發生DKK1甲基化。Raji、Molt-3和SK-NO-1細胞系均可觀察到DKK1甲基化，且多變量分析顯示DKK1甲基化是不良預后的一個危險因素，與白血病的疾病進展有關，但病人的5年總生存率與是否發生DKK1甲基化沒有明顯的相關性;研究還發現，RUNX1/RUNX1T1，CBFB-MYH11或者PML-RARA融合基因常與DKK1甲基化伴隨發生，均促進白血病形成，而存在FLT3/ITD突變的11個AML患者沒有發現DKK1基因甲基化。這些結果顯示，FLT3/ITD突變可能不與DKK1甲基化同時發生。Hou等［12］發現，在269例AML患者中，166人有1個以上的Wnt抑制基因發生甲基化，其中DKK1甲基化率為30．1%。這些研究表明所有的Wnt抑制基因的異常甲基化導致的甲基化上調可能是Wnt抑制基因失活的主要機制。國內朱珣珣等［13］研究發現，與正常對照組比較，AL患者DKK1基因mRNA表達顯著降低，正常對照組單個核細胞標本不存在DKK1的甲基化，但AL患者中DKK1甲基化率為37．7%，其中急性淋巴細胞白血病(ALL)患者甲基化率為41．2%，AML患者中甲基化率為28．6%。一系列的研究發現，當DKK1基因啟動子區域高甲基化，mRNA轉錄水平降低，DKK1蛋白表達降低，導致Wnt通路激活，從而引起AL的發生，且DKK1甲基化程度與病情的嚴重程度及預后有關。

二、DKK1甲基化與慢性白血病

慢性粒細胞白血病(CML)是具有Ph染色體和/或BCR-ABL融合基因陽性的造血干細胞惡性增殖性疾病。朱雅姝等［14］研究表明，脂肪間充質干細胞分泌的DKK1可以抑制慢性髓細胞白血病細胞K562的增殖。將DKK1基因用RNA干擾后與K562細胞共培養，可重新增加K562細胞Wnt信號通路中β-catenin表達，減弱對K562增殖的抑制作用。Zhu等［15］人研究發現，間充質干細胞分泌的DKK1蛋白是Wnt信號通路強有力的抑制劑，可以抑制K562細胞增殖;當DKK1基因被敲除或者使用抗體中和DKK1蛋白，DKK1對共培養的K562細胞的抑制作用則降低。Han等［16］研究表明，DKK1蛋白可以通過抑制Wnt信號通路，降低β-catenin含量，導致K562細胞凋亡增加，逆轉最終急變期CML的骨髓間充質干細胞對K562細胞的保護作用，使β-cate-nin水平降低。Filipovich等［17］研究發現，盡管Wnt信號通路在CLL中激活，而健康的B淋巴細胞和CLL細胞表達的DKK1基因mRNA及LRP6水平是等量的，在CLL中DKK1可能不發揮作用。然而Moskalev等［18］人研究表明，在CLL中DKK1甲基化水平明顯高于對照組，在EHEB和MEC-1細胞系中，DKK1甲基化發生率分別為68%和75%，12個CLL病人樣本中DKK1甲基化發生率為34%。研究結果的差異可能由于選擇的樣本影響或者樣本數量有限或者別的實驗因素的影響，這需要進一步研究證明。這些研究表明，不同類型的慢性白血病中DKK1所起的作用可能不同，這為以后更深入的研究DKK1基因在慢性白血病中的功能提供參考。

三、白血病去甲基化治療的新進展

去甲基化藥物主要是指DNMT抑制劑。此類藥物在小細胞肺癌、乳腺癌、白血病及骨髓增生異常綜合征等疾病中的應用，獲得了顯著的療效。去甲基化藥物地西他濱(5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶，DAC)是一種天然的脫氧胞苷酸的腺苷類似物，特異性的DNA甲基化轉移酶抑制劑，可逆轉DNA的甲基化過程，激活沉默失活的抑癌基因，從而誘導腫瘤細胞向正常細胞分化或誘導腫瘤細胞凋亡。Moskalev等［18］研究表明，5-氮雜-2'-脫氧胞嘧啶在CLL細胞系中可以降低DKK1基因甲基化水平，然而并沒有導致明顯的DKK1基因的mRNA水平表達增加。Suzuki等［11］研究發現，當AML細胞株(SKNO-1)使用5-氮雜-胞嘧啶治療4d后，觀察到DKK1基因表達恢復，這提示DKK1甲基化抑制了DKK1基因表達。Va-lencia等［10］研究表明，地西他濱治療AML后，DKK1基因的表達水平呈劑量依賴性增加。孟真等［19］研究發現，使用去甲基化藥物三氧化二砷后在原本不表達抑癌基因SHP-1mRNA的HL-60細胞中，SHP-1得到表達，而高表達的原癌基因C-kit表達水平下降。當使用不同濃度的三氧化二砷作用后，SHP-1mRNA的表達水平呈劑量依賴性地上升，而C-kitmRNA的表達水平隨劑量增加而下降。雖然地西他濱在白血病的治療中取得了明顯療效，但由于使所有基因去甲基化，因此也有可能誘導腫瘤的發生。目前的研究主要是靶向誘導DKK1去甲基化，這在白血病中還沒有新進展，但在多發性骨髓瘤已取得一定的成果。如針對DKK1蛋白抑制成骨細胞激活破骨細胞而導致的溶骨性病變，可使用DKK1的中和抗體、蛋白酶體抑制劑、多肽疫苗免疫治療及調節因子等，這些方法均顯示出較好的療效［20］。另有研究表明，在結腸直腸癌中使用生物活性物質維生素D3可以通過增加DKK1基因表達來調控Wnt/β-catenin信號通路［21］。使用維生素D3(100nmol/L)治療結腸直腸癌細胞株SW480-ADH，2d后腫瘤抑制基因DKK1表達增加，而致癌基因DKK4表達降低，其具體的機制還有待進一步研究證實，但這也為我們治療提供了一個方向，或許在白血病治療中也有一定的參考意義。

四、問題與展望

篇8

關鍵詞：證候；理論研究；臨床研究；實驗研究

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.07.005

中圖分類號：R228 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）07-0014-03

雖然證、證候及其相關概念在中醫古典醫籍中屢見不鮮，但多限于疾病臨床特征闡釋，并與診斷與治療實踐密切相關，而現代中醫證候研究借助于循證醫學、臨床流行病學、分子生物學、數理統計學、天文學，以及其他相關交叉學科技術與方法，其研究范疇、研究方法、研究層次、研究意義等得到極大拓寬與深化，并在證候概念、證候標準化、證候動物模型等研究重點領域呈現出趨向性。

1 證候概念研究

證候概念研究一直是證候研究領域最為活躍的焦點，從證候及其相關概念的語義辨析，如對“癥”“證”

基金項目：國家重點基礎研究發展計劃（2013CB532002）

“證候”涵義辨析[1]；到證候概念形成的哲學思辨，如證候概念形成的辯證邏輯分析顯示，證候形成過程經歷了從經驗積累到前科學概念，從前科學概念到科學概念，進而與原有理論體系相融合的基本環節[2]，再到證候特性的現代科學詮釋，如證候概念內涵的詮釋認為，證候具有“內實外虛”“動態時空”和“多維界面”等特征[3]。上述研究從不同側面揭示了證候概念的內涵和外延。也有觀點認為，證候內涵應該是簡單的，絕沒有那些憑空想象出來的內涵[4]，而大多數學者認為證候屬于復雜系統科學概念，應采用多學科交叉理論及方法，從時間及空間維度，闡釋證候概念的不同層次涵義。筆者認為，證候概念既要著眼于證候本身及其解構單元研究，又不能脫離中醫病癥整體，從考察疾病整體特性出發，有助于把握證候的共性特征，而綜合不同系統疾病證候個性特征，是全面揭示證候概念內涵和外延的必要條件。若能借鑒現代醫學對疾病發生、發展、演變機理的系統生物學認識，對證候研究體系的構建更具有方法論的指導意義。

2 證候標準化研究

證候作為辨證論治理論的核心，其標準化是規范中醫藥學術理論體系的首要任務，證候標準化主要體現在證候概念標準化、證候名稱標準化、證候分類標準化、證候診斷標準化等。目前，證候名稱及分類標準化研究已有中華人民共和國國家標準《中醫病證分類與代碼?中醫證候名稱與分類代碼》、中華人民共和國國家標準《中醫臨床診療術語證候部分》、中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》，以及其他證候標準化研究成果，如《中醫證候鑒別診斷學》等，但由于研究角度及知識體系差異，證候標準化成果間彼此仍有出入，使證候標準使用者莫衷一是。拋開證候標準化成果本身不談，如何使其得到中醫學界廣泛認可和應用，更是一項艱巨而漫長的工程。由于現代中醫藥教育是中醫藥學傳承與發展的主體，建議側重向中醫藥教育推行證候標準化研究成果，逐步構建證候標準化乃至中醫藥學標準化體系。而證候分類標準化及證候診斷標準化研究，在挖掘古典醫籍病證分類及臨床診療經驗同時，還應基于循證醫學研究理念，注重緊密結合證候臨床流行病學，合理設定證候分類及證候診斷標準。

3 證候動物模型研究

借助于證候動物模型來闡釋中醫證候實質、中藥藥效物質基礎和中藥藥理機制，是實現中醫藥客觀化和科學化的創新舉措。證候動物模型采用單因素或多因素中醫病因造模方法，或結合西醫疾病模型，在實驗動物上復制中醫證候表現，如以0～1 ℃冰水刺激建立大鼠寒凝血瘀模型[5]，用慢性束縛方法建立大鼠肝郁脾虛證模型[6]，以半高脂飼料結合聲、光、電刺激法建立大鼠氣滯血瘀模型[7]等。但證候動物模型自身的局限性使其科學性受到一定質疑：①證候與疾病互為關聯，但證候動物模型卻將兩者截然分開，先以手術、藥物、理化等方法模擬疾病模型，再模擬證候模型，這有悖于臨床證候實際表現；②證候造模方法差強人意，尤其是情志疾病的證候動物模型，難以模擬人體真實證候表現；③缺乏公認、客觀、穩定、可重復的證候動物模型及指標驗證體系；④大多數中醫證候形成受內外因素影響，雖然證候動物模型也采用多病因造模方法，但只是模擬外環境因素作用，仍不能有效整合內外致病因素的綜合作用。盡管目前的證候動物模型研究存在諸多問題，但對于中醫證候生物學物質基礎的篩選及評價來說，是不可或缺的重要途徑和手段，建立符合中醫病因病機特點的證候動物模型，仍是中醫藥現代化的迫切需求之一。

4 證候生物學實質研究

以現代生物學技術揭示證候實質是中醫藥現代化的有力手段，其研究思路首先是進行疾病證候分類，探討客觀指標與證候相關性，并篩選證候生物學標志物，如臟腑證候實質、陰陽證候實質、寒熱證候實質、血瘀證候實質、表觀遺傳學證候實質等[8]。然而，隨著對單一指標及有限指標群闡釋證候系統性特征缺陷認識，以及系統科學被引入中醫藥現代研究領域，近年來倡導以基因組學、蛋白質組學、代謝組學等系統生物學技術平臺開展證候實質研究[9]。雖然以現代科學技術手段及語言詮釋中醫證候屬性及特征十分必要，但這種研究理念不應無限地應用于中醫理論范疇的各個層次，而應明晰其適用性及局限性，如探尋陰陽、寒熱等辨證綱領性概念的證候生物學標志物，其結論能否真正說明陰陽及寒熱共性特征，或是以偏概全，只是某一臟腑、組織的陰陽及寒熱個性特征，值得進一步商榷。所以，在證候概念內涵、證候分類及診斷標準化、證候動物模型等研究取得突破進展前，證候生物學實質研究證據尚缺乏足夠力度。

5 證候臨床流行病學研究

證候臨床流行病學研究主要采用橫斷面調查進行，以德爾菲法設計證候專家調查問卷，獲取臨床專家對疾病證候特征的認識，如通過編制SARS中醫證候特征及其演變規律專家調查問卷，以德爾菲法調整問卷結構及內容，以聚類分析、人工神經網絡、轉移概率矩陣等方法，歸納SARS證候特征及演變規律[10]。或以臨床流行病學試驗設計，如采用隨機對照臨床試驗、隊列研究等，結合證候量表，采集患者癥狀、體征及舌脈信息，通過中醫師證候判定方法，或統計分析方法，獲取反映疾病的證候要素特征及其靶位，如以多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗研究觀察840例兒童肺炎用藥前后證候類型變化[11]。雖然已開展的多系統疾病證候臨床流行病學調查研究對豐富疾病證候分布認識、提高臨床辨證準確性及針對性等具有重要貢獻，但也存在研究水平及質量參差不齊、研究細節設計不夠規范、研究實施不夠嚴謹等問題。其影響因素主要有：①證候調查問卷或證候量表設計的代表性及合理性。問卷或量表設計應切實反映研究目的，不應使證候信息采集者及被采集者對條目及量表內容產生歧義。②樣本含量。通常證候研究需要大樣本含量獲得較高統計效能，但限于研究規模、人力及財力，目前開展的證候流行病學調查仍以小樣本含量為主，少見大樣本隨機對照臨床試驗基礎上的疾病證候特征調查。③證候信息采集的規范性及嚴謹性。采集者及被采集者應認真負責地填寫、回答問卷或量表內容，并遵循規范化的信息采集流程及標準。④證候分析方法。應充分考慮研究設計、數據類型、樣本含量等因素，選擇適宜的證候分析方法，如小樣本數據可選擇隨機森林或支持向量機方法。

6 證候臨床療效評價研究

證候研究主要目的是有效指導臨床診斷和治療，以提高臨床治療的效力及效果，但證候臨床療效評價方法一直是中醫藥臨床研究難以取得共識的瓶頸問題。隨著2002年《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[12]的頒布和實施，治療前后癥狀積分改善的證候療效評價方法得到廣泛應用，但由于癥狀程度描述、癥狀賦分標準、癥狀評價標準等難以實現客觀化，其合理性備受質疑，臨床應用漸漸受到限制。因此，采取癥狀表現的“是”與“否”判定，或將癥狀的變化程度劃分為加重、無明顯變化、減輕、消失4個等級[13]，成為避免證候療效評價主觀因素影響的有力措施。隨著數理統計方法與中醫藥學的不斷交融，新的證候療效評價方法及理念不斷涌現，如基于相似匹配測度[14]、結局指標相關性[15]、疾病中醫證候分類[16]等，豐富和拓展了中醫藥證候療效評價的思路與方法。

中醫臨床實踐歷來強調個體化的辨證論治原則，但目前的證候療效評價仍為固定的群體證候療效評價模式，缺乏個體化證候療效評價方法及研究實例。應建立符合中醫藥特點的方法學，并重點開展辨證論治個體化干預過程的臨床信息采集與復雜數據分析方法、中醫藥個體化療效評價方法研究，明確個體化臨床信息采集是實施個體化證候療效評價的前提。個體化證候療效評價試驗設計、非線性重復測量的證候數據分析方法是實現個體化證候療效評價的關鍵環節，但需要在評價技術和方法上有所突破，才能引起證候研究者的切實關注。此外，現代中醫證候臨床研究普遍采用病證結合評價模式：①強調中醫證候/癥狀改善，如感冒；②強調疾病療效指標改善，如糖尿病、血脂異常等；③強調疾病療效指標及中醫證候/癥狀同時改善，如冠心病。因此，針對疾病類型不同，實施證候療效評價也應該做到“有所為，有所不為”；同時，證候療效評價需結合藥物流行病學、循證醫學、文獻評價、數據挖掘及數理統計分析等方法，以解決證候療效評價的復雜系統科學問題。

7 結語

隨著中醫藥現代化和國際化進程加快，現代中醫證候研究廣度和深度呈擴大趨勢，證候臨床研究正在從整體評價向個體評價轉變，證候研究方法正在從單一化向多元化發展，這要求我們應不斷對已取得的證候研究成果進行歸納及集成分析，也要不斷對證候研究的不足進行反思，及時修正證候研究發展方向，最終使證候研究成為揭示傳統中醫藥科學本質的敲門磚。

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篇9

關鍵詞: 高中生物自主學習能力提高

有些鄉鎮學校在高考驗收成績的時候考得比城市學校好, 并不是因為它們的教師學歷高或能力強,這些學校的教師的各方面綜合素質恐怕離許多的城市學校教師相差甚遠,辦學條件也有限,但這些教師重視了學生自主學習能力的培養,促進了學生主體意識的覺醒,使得教學質量明顯改善。由此可見,提高學生的自主學習能力顯得非常重要。自主學習,就是人有一定的自習能力和學習的意識,擺脫對他人的依賴。筆者結合高中生物教學經驗,談談教師提高學生自主學習能力的幾種方法。

一、體現教師的魅力

1.喚醒靈性。

每個學生的成長歷程中知識的積累是需要一個過程的。初中生物讓學生感受到生命的精彩,高中生物讓學生從表觀現象的感知延伸到對系統、細胞與分子的角度去分析。教師應喚醒學生對大自然的熱愛,并為他們插上翱翔的翅膀,引導他們探索大自然的奧妙,放飛夢想。

2.創造快樂。

教學的過程應該是快樂的,啟發式的教學讓學生認識自身蘊藏的巨大潛力。教師應具備一雙慧眼,發現快樂的源泉,與學生分享大自然帶給我們的禮物,讓學生感覺到學習的過程其實也是一種快樂的體驗,使被動式的學習變為主動式的學習。

3.協調關系。

教師與學生的關系應該怎樣確立?在課堂上教師的角色是一位學者。“人無完人,學無止境”,“三人行,必有我師”。在對學術的追求上,師生的關系是互助的。教師應該帶著一顆謙虛的、不斷進取學習的心與學生共同去探導科學,讓學生認識到自己能超越教師,在發現新的問題時,也能很好地解決問題;課后與學生的關系是益友,了解學生學習的動態,在生活上更要給予一定的關懷,人文的關懷會讓人備感心暖。

4.用心傾聽。

傾聽是尊重的一種最佳表示,表示你看重他們。傾聽等于教師是在對學生說:“你的想法、行為與信念對于我都很重要。”如果教師想引導學生靠近正確的思維,最好的辦法是聽聽他的意見。教師知道學生想法的出發點,分析問題時就能找到問題存在的關鍵,從而更好地解決問題。

5.內心微笑。

人是一種有感情的動物,動之以情、攻心為上是教師調動學生積極性的重要法寶。教師在整個教學過程都充滿激情與熱情,能夠使學生感受到教師對生命科學的熱愛,對教育事業的熱愛和對生活的熱愛。教師樂觀、積極和進取的人生態度,會在學生中產生一種強烈的感染力和震撼力。

6.眼神恰當。

眼睛是反映人的內心活動的一扇窗子,它具有反映深層心理的功能。眼睛的動作一向被認為是最明確的情感表現。有些學生較內向,但對生物學深感興趣,教師對此類學生提供、營造機會讓他能充分地展現自己,給他一個肯定的眼神,這是對他最大的鼓舞。

二、實現適當的放手

高中階段學生的特點是:思維的獨立性、批叛性快速發展,不盲從他人意見,自我評價日趨成熟,自尊心增強,自我教育學習能力也有一定的提高。結合上述學生的心理特點,教師可開展豐富多彩的課外活動和新課程的教學工作,充分利用生物學自身特點開展生物學的課外科技活動和研究性學習,以快速提高學生的自學能力。例如搜集惡性腫腫瘤防治方面的資料;搜集有關試管嬰兒的資料;調查學生之間的性狀差異;開展關于轉基因食品的辯論賽,調查場植物激素應用;用動物激素飼喂小動物的實驗;調查昆蟲外激素的應用,制作昆蟲誘捕器;調查當地農業生態系統,設計良性循環的農業生態系統;嘗試制作酸奶,等等。

課外活動對學生學習潛力會產生巨大的影響,學生成績之所以不好,是因為他們信心不足,意志薄弱、智力較差、綜合能力不強。有趣的、能給學生帶來樂趣和成功的課外活動,能使他們在最大范圍活動中感受到自己的能力。后進生在吸引人的、有趣的領域內掌握的知識和技能使他們在同學、家長面前“炫耀”,這是他們提升自信心的力量源泉。

教師要充分尊重每一個學生的興趣,無論他的學習成績如何,學習能力如何。在活動過程中教師要提醒學生注意活動內容與課堂知識學習的聯系,或許在活動中要用到課內學到的知識,或許在活動過程中學到的方法可以應用于課堂學科學習。建立了這樣的意識,學生不僅能快樂地作研究或者活動,而且學習成績會很快地提高。

三、進行多樣的引導

1.思維導圖教學,處理好想象與聯想的關系。

學生為了考試,被動地學習那些抽象、無趣的知識,健忘是很正常的事。教師在備課時,首先要想一想本節課有哪些知識跟實際有聯系,在實際生活或生產中有應用,哪些方面有什么樣的事例能讓學生感興趣。興趣是課堂教學的生命線,教師只有抓住興趣,才能提高教學效率。學生在生活中能夠遇到但不能用已有的知識去解答的問題,最能吸引學生的注意力,使學生產生立刻要想知道的欲望,教師引導他們應用高中生物學的知識去解答可得到事半功倍的效果。例如筆者在教學中曾對溶酶體細胞器的作用與現實生活的一個現象緊密聯系起來:以“魚死后在什么時候清蒸味道最鮮美”的懸念設置導入,激發學生求知的欲望,收到了很好的教學教果。教師在教學中不斷設置問題,引導學生學以致用,慢慢去體會生物體結構與功能相適應、生物體形態結構和功能與環境相適應的規律,生物體的組成物質和結構由簡單到復雜的進化規律,生物體整體性、層次性規律,遺傳部分的知識規律,等等。學生便會在不知不覺中自主地學習,不斷探究并掌握學好這門學科的方法。

2.比較教學。

心理學的研究表明,意義記憶比機械記憶有更多的優越性,能識記得更快些,保持時間長久些。教師用比較法教學可以把復雜的知識簡單化,把難以理解的材料容易化,使學生懂得知識的區別和聯系,了解知識的本質特征,從而達到意義記憶,幫助學生鞏固知識。例如對生物學概念的講解,教師要加強對學生應用生物學專業術語簡明扼要地概括生物學知識能力的訓練,而且要堅持下去,這樣學生的思維能力和解題能力就會不斷提高。比較是一種復雜的腦力活動,教師運用比較法教學不僅可以使學生對所學的知識理解透徹,掌握牢固,而且能使學生逐漸學會總結出比較的一般方法。

四、提升業務素質

精湛的生物專業知識是生物教師科學素質的重要組成部分,也是生物教師與其他學科教師的本質區別。21世紀的中學生物教師應扎實地掌握好生態學、細胞生物學、微生物學、動物學、植物學、遺傳學、分子生物學、生理學等專業基礎理論和基礎知識,了解本學科的基本結構、發展、現狀及趨勢,密切關注本學科的發展、關注社會熱點問題,在內容把握上要與社會實踐活動密切聯系,發揮生物學的科技功能,促進科技的進步。生物學是一門以實驗為基礎的科學,生物史上每一次重大突破的取得,都和實驗密不可分。高中生物教師應具備良好的實驗研究能力和實驗技能,例如研究課題的申請,實驗設備的準備,儀器的操作、調試技能,生物標本的采集和制作技能,動植物的解剖和觀察技能,顯微標本的制作和觀察技能,生物的養殖、栽培技術,生物簡圖的繪制技能,等等。面對新課程改革,教師應參與其中,正確引導學生學習探究、實踐探究,使學生獲得成功的體驗,不斷提高其自主學習的能力。

每一位教師應該不斷激發學生的潛能,灌輸自信給學生,不斷激勵學生,促進學生的成長,讓學生喜歡挑戰并勇于創新,并要求學生具有善于應變和開拓局面的本領,讓學生最終能造福社會。

參考文獻:

[1]劉恩山,汪忠.《生物課程標準(實驗)》解讀[M].南京:江蘇教育出版社,2003.

篇10

云南省委省政府高度重視米袋子建設，科技部門長期支持開展稻作研究開發工作。十二五期間，支持省科技項目82項，總項目經費8877萬元。2015年省科技廳啟動實施重大專項“云南高原粳稻種業產業化關鍵技術研究及應用”，投入財政資金900萬元，。全省稻作科技工作者努力拼搏，在新種質創新利用、新品種選育、配套技術研發及先進技術走出去等五方面取得了重大進展。

一、新種質的發掘利用引領新發展方向

獲發明專利20余項、發表研究論文60余篇（其中SCI收錄20篇），代表性成果4項。

1、水稻雌性不育突變體的發現及應用研究

“對水稻雌性不育基因的發掘與利用在雜交水稻育種和種子生產技術上具有創新性。”雜交水稻之父袁隆平這樣評價。雌性不育的利用將可能帶來雜交水稻技術新突破。創建水稻FS+MS雜交稻育種新模式的實踐意義：可以實現真正意義上的機械化制種，簡化制種程序提高制種產量和純度。

完成了該雌性核不育突變體基因FST的克隆、驗證、表達及功能分析，深入全面剖析雌配子育性基因的分子和生物學功能及其條件型啟動子基因誘導表達調控/操作路徑。

同時，已成功創建了FS（雌性不育）+ MS（雄性不育）雜交水稻技術創新體系（FM-line），構建了相關的傳統育種與分子育種的模式和技術，目前正在試驗示范。

該雌性核不育基因功能與調控路徑的闡明，將極有可能在水稻及單子葉植物雌配子與種子分子生殖發育學的理論上取得新突破并推動雌性不育性在雜交水稻育種上的利用。

2、長雄野生稻地下莖基因用于培育多年生水稻

兩對顯性互補基因控制長雄野生稻地下莖遺傳，組裝成約347M的長雄野生稻基因組，明確長雄野生稻和水稻進化分歧大約在19萬年前。

像種果樹一樣種水稻

長雄野生稻起源于西非，擁有發達的地下莖，有較強的病蟲害抗性，為多年生草本植物。云南省農科院糧作所研究員陶大云與云南大學農學院研究員胡鳳益，利用幼胚挽救的方式成功配置，并獲得了RD23/長雄野生稻雜交種F1代，選育很多后代群體。同時，利用長雄野生稻地下莖的多年生性狀，培育了一系列多年生品種。多年生水稻可以越冬，而大多數再生稻不能越冬。

目前，多年生水稻已商業化推廣5000畝，在普洱、孟連、景洪、勐海等地試驗種植，有些品種多年生性強，一次播種可收割四五年；具有很好越冬能力，產量表現穩定。去年早稻畝產449.5千克，晚稻畝產450.2千克。

在西雙版納等雙季稻地方，這種多年生水稻一年可收割兩次，而在單季稻地方，一年只能收割一次。今年將在昆明、玉溪等地推廣種植，看看多年生水稻是否也適合這些地方。

3、利用野生稻育成了新品種并通過審定

合系35與元江普通野生稻雜交，F0代種子在實驗室進行胚挽救成F1代苗，經回交2次，自交若干次，進行單株和系譜選擇育成的粳、秈型常規水稻品種。

云資粳41號：累計推廣20.4萬畝，畝增產40kg，新增產值2392.6萬元。

云資秈42號：累計推廣15.5萬畝，畝增產65kg，新增產值3022.5萬元。

4、完成野生稻測序為發掘新基因打下基礎

在國際上，首次完成稻屬7個AA基因組物種的精細圖譜，奠定了云南科學家在稻種資源與基因組學領域的世界領軍地位，為高效發掘與利用野生稻豐富的基因資源提供了強大的平臺。

同源多倍體水稻的多倍化與DNA 甲基化關系的表觀遺傳學研究取得重要進展：二、四倍體水稻的大部分基因表達水平沒有差異，四倍體水稻沒有因為基因拷貝數目的倍增而表現出劑量效應，轉座子 DNA 甲基化水平在基因組范圍內表現出廣泛的差異，四倍體水稻 DNA 轉座子的 CHG 和 CHH 甲基化水平普遍升高，同時伴隨著 siRNAs 豐度的增加。DNA 轉座子甲基化水平的升高抑制轉座子鄰近基因的表達，使得盡管四倍體水稻基因的拷貝數目增加但大部分基因表達量維持在與二倍體相當的水平，表現出劑量補償效應。

克隆了栽培稻種間雜種不育基因――架起了種間基因交流的橋梁：精細定位了雜種不育基因S21、S37（t）、S38（t）、S39（t）；克隆了S21、S39（t）基因；明確了S1、S19、S20、S37（t）、S38（t）、S39（t）在克服種間雜種不育的作用。

水稻陸生適應性研究獲得新進展：發現水稻和陸稻適應旱地生長的理論，為耐旱水稻遺傳改良提供理論依據。

二、新品種選育應用亮點紛呈

建設省級水稻創新團隊和全省水稻產業技術體系（10+20），十二五以來育成水稻品種58個、陸稻5個，獲省部級科技成果獎 17項，獲得國家植物新品種權19項，發表研究論文92篇，示范推廣4500萬畝，新增稻谷10億kg，社會經濟效益達30億元。形成以下五個方面的代表性成果。

1、常規粳稻品種選育成績卓著

云粳29號粳稻優質香軟米品種：2015年省主推品種，云南省首批粳稻香軟米品種，稻米食味品質優異，第十三屆全國粳稻米大會、第二屆全國優質食味米峰會評為“優質食味粳米”，是獲得該稱號的首個高原粳稻優質米品種。年最大推廣面積40多萬畝，平均畝產650kg左右，比當地主栽品種畝增產40多kg。

楚粳28號超級稻：百畝方平均畝產1002.1kg，創粳稻百畝平均畝產世界紀錄累計推廣1039.6萬畝，平均畝產 716.2kg，新增稻谷7.6億kg，新增產值23.4億元 ，云南省科技進步一等獎。是國標一級優質米。

楚粳39號優質軟米：稻米食味品質優異，示范平均畝產720.1kg，比當地主栽品種畝增52.1kg，增產7.8%，累計推廣1039.6萬畝，平均畝產 716.2kg，新增稻谷7.6億kg，新增產值23.4億元。獲云南省科技進步一等獎。

楚粳37號：產量高，百畝方畝產974.1kg，最高1038.3kg。累計推廣8萬畝，平均畝產720.1kg，比當地主栽品種畝增74.5kg，新增稻谷596.3萬kg，新增產值1848.6萬元。是國標二級優質米。

云粳39號長粒型香米：國標二級優質米，高產優質相互結合。平均畝產716kg，最高畝產990kg。已推廣面積10萬畝，使用前景廣闊

云粳26號早熟耐干旱： 2012年農業部主推品種。云南和四川審定，云南省中海拔粳稻品種區試對照種，是國標三級優質米，推廣面積超過100萬畝，增產稻谷1000多萬kg。早熟優質，產值高，適宜機插秧和熟制安排。

鳳稻23號：2015年省主推品種。云南省高海拔粳稻區試對照品種，年推廣面積31萬畝，比原主栽品種均畝增產67.0kg，新增產值6432萬元。

鳳稻29號： 2015年省主推品種.省區試比對照合系41號畝增產158.2kg，增32.9%，年推廣15萬畝左右，平均畝產650.0kg。

2、雜交粳稻品種選育取得新突破

滇禾優34優質高產：國標三級優質米。 在云南、貴州、湖南、四川、河南、陜西等粳稻區累計推廣50萬畝以上，增產稻谷1300多萬kg。

米質優，稻谷平均價格比對照品種每公斤多0.5-1.0元，增產增收效果顯著。

3、常規秈稻品種選育成效顯著

文稻11號：國標三級優質米，2015年云南省主推品種。2013-2015年累計推廣51.7萬畝，平均單產563.8kg，比對照畝增10.9%，增產2853.8萬kg，新增產值1.28億元。

文稻16號：國標二級優質米。兩年區試平均畝產612.5kg，比對照紅優7號增產7.2%，綜合表現好。

文稻13號：2年區試平均畝產609kg，比對照增產10.2%，居參試品種第一位。

臨秈23 ：國標三級優質米。2011-2015年累計推廣20萬畝，單產550-700kg，較對照臨優1458畝增30-50kg。

臨秈24 ：國標三級優質米。2011-2015年累計推廣30萬畝，單產600-700kg，產量接近雜交稻。

4、高寒稻區品種選育取得重要進展

麗粳系列品種在海拔2200米以上稻區表現出較好的耐寒性和豐產性。十二五期間，示范推廣59.1萬畝，平均畝產460.5kg，比主栽品種畝增產25.9kg，新增稻谷1530.8萬kg，新增產值4592.4萬元。

麗粳9號：2013年在海拔2670米的“水稻世界屋脊”的寧蒗永寧種植示范，創造畝產447.72kg的當地高產紀錄。2014年百畝示范區平均單產達367.82 kg，較當地平均畝增產高達50.9%，創低緯度、高海拔的高寒稻作區水稻新品種百畝連片產量最高紀錄。

5、陸稻品種選育取得新進展

增加了山區糧食的多樣性、飼草多樣性，提高復合產量；增加了與主要經濟作物的輪作模式，解決了山區農作物單一，糧、畜爭地，糧、煙爭地等矛盾。

三、節肥控水機械化生產技術應用范圍迅速擴大

獲科技成果獎 5項，其中國家級2項，省部級3項；獲發明專利2項；發表研究論文15篇；示范推廣1440萬畝，平均每畝增產稻谷72.2kg，新增產值30億多元。取得以下三方面的代表性成果：

1、水稻精確定量栽培

建立了云南立體生態稻區的水稻葉齡模式圖；明確了我省800kg/畝以上水稻百公斤籽粒需純氮量粳稻為1.9±0.1kg，秈稻為1.7±0.1kg；提出適宜我省水稻高產的水稻均衡施氮法，基肥：分蘗肥：促花肥：保花肥為1：1：1：1；實現“高產、優質、高效、生態、安全”的綜合目標。

創造了三個全國第一：創造了百畝連片畝產1067.5kg的新紀錄（2015年）；創造1畝單產1287kg的高產記錄（2006年） ；創造了萬畝連片平均畝產量800kg的高產紀錄（2009年）。

精確定量栽培技術效果顯著：十二五期間累計推廣1440.1萬畝，平均單產658.3kg，比常規栽培技術畝增產72.2kg，增12.3%。此外，每畝節省化肥20%， 節約成本30-60元。

2、種子包衣加工取得新突破

篩選出一批適于云南水稻生產使用的種子保健處理的高效、安全的藥劑，國家科技進步獎1項。

3、機械化生產技術迅速擴大

機械化、工廠化育苗技術推廣迅速擴大，在祿豐、版納、芒市獲得成功。

四、雜交稻繁育及特色稻米生產技術更上一層樓

兩系核不育系繁種產量創世界紀錄，滇型雜交稻繁殖制種技術全國領先，獲省級科技成果獎 2 項，獲發明專利 4 項， 15 篇。

1、兩用核不育系繁殖產量創世界紀錄

水稻兩用核不育系Y58S繁殖高產田塊畝產量達743.8公斤，創下水稻兩用核不育系繁殖的世界最高畝產紀錄。

2、形成了具有自主知識產權的滇型雜交粳稻育種技術體系

雜交粳稻繁殖制種技術達到全國領先，規模化不育系繁殖產量220kg/畝以上，規模化雜交稻制種產量230kg/畝以上。

3、特色稻米選育取得新進展

云粳37號 ：粳稻香軟米新品系，稻米食味品質特別優異，是眾多大米企業作為優質米開發的首選品種。云粳37號同時還在緬甸規模化生產。

云光109 天然配方米：貴州省區試比對照增產13.04%，“十二五”累計推廣121.3萬畝。

4、六大名米打造特色稻米品牌

遮放貢米、八寶貢米、臥龍谷香軟米、墨江紫米、梯田紅米、勐海香米。

五、云南稻作成果輻射周邊國家和省區

雜交稻品種在省外國外推廣應用，常規粳稻品種輻射到周邊省份。

1、雜交稻品種在省外開花結果

云光17號：優質軟米。云南省審定，貴州省認定，2010-2012連續3年農業部推薦為主導品種。獲云南省技術發明二等獎。

國外推廣主要品種

1、金瑞良種 香飄一帶一路

云光14號通過越南審定，在越南注冊商標。兩系雜交稻在越南、老撾、緬甸、印尼示范推廣，累計推廣面積100萬畝。在當地建立了育種試驗站。

2、常規品種在省外廣泛應用

2009年，云粳26號通過四川省審定；2011年云光109通過貴州省審定；2013年楚粳28號通過四川省審定。

云南粳稻品種在四川省涼山州和貴州省畢節市等地種植面積占當地種植面積的50%以上。

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數讀成績

據不完全統計，“十二五”期間：

云南稻作研究工作獲得包括973計劃、863計劃等支持項目30項。

發表科技論文近200篇（SCI收錄24篇）；

省科技計劃支持項目82個，支持經費合計8870萬元。