眼瞼鱗狀細胞癌的臨床研究進展分析

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關鍵詞：眼瞼；鱗狀細胞癌；流行病學；發生機制；臨床表現；診斷；治療；預后

在亞洲國家，眼瞼鱗狀細胞癌（squamouscellcarcinoma，SCC）占眼瞼惡性眼瞼腫瘤的8%～12%，是繼基底細胞癌、瞼板腺癌之后第三常見的眼瞼惡性腫瘤[1-2]。但它更具侵襲性、發展快、病程短，是一種潛在的致命性疾病，具有相當高的病死率和發病率，易侵入眼眶和顱內并轉移到淋巴結和遠處器官。研究顯示，腫瘤發生區域淋巴結轉移的概率為10%～20%，甚至高達25%[3]。鱗狀細胞癌往往由日光性角化病進展而成，紫外線照射是最重要的惡變因素。60歲以上的老年人是發病的高危人群，病變多見于下眼瞼和內眥，由于臨床表現各異，很容易被誤診為其他惡性腫瘤，往往需要通過組織病理檢查進行鑒別診斷。莫氏顯微手術是眼瞼鱗狀細胞癌的首選治療手段，輔以放射治療，目的是徹底切除眼瞼腫瘤，降低復發率。由于眼部位置特殊，集功能與美觀于一體，一旦病情進展會對視力和容貌造成不可逆轉的影響。若能早期發現并給予及時治療，可以很好地保留視力和美觀，且有效減少轉移率和病死率，改善患者預后。

1流行病學

在國內研究中，鱗狀細胞癌的構成比各家報道不一。但可以肯定的是，南方地區遠高于北方，這可能是因為南方日照時間較長，從事農業的人數更多有關[4]。王琳艷等[5]統計了7910例南方地區眼部腫瘤的病理結果，是近年來樣本量最大的病理分析，研究發現鱗狀細胞癌位于眼瞼惡性病變第三位，占比為12.3%，該結果略低于約10年前陳榮家等[6]統計的13.4%。在北方地區，根據頊曉琳等[7]的最新大樣本病理分析，SCC位于眼瞼惡性腫瘤第四位，比第三名的淋巴瘤低了約4%。與早年北方地區統計結果相比，構成比從8.02%下降至5.00%，下降幅度明顯[8]。值得注意的是，不論南方或北方地區，SCC的構成比相較10年前均有下降，這可能是因為：①SCC與其他眼瞼腫物較為相似，早年對病理診斷不夠重視，誤診率高；②部分眼瞼皮膚的SCC是從結膜轉移而來，從組織學上鑒別來源較為困難，所以部分結膜的SCC也被統計在內；③近年來，免疫組織化學標記物的應用使得黏膜相關淋巴瘤的確診率上升，導致SCC構成比相對減少。目前淋巴瘤已經超過鱗狀細胞癌，成為北方地區第三位眼瞼惡性腫瘤[7,9]。發生于眼瞼的SCC屬于皮膚癌，同其他皮膚癌一樣，紫外線輻射是主要危險因素。SCC的發病與日照時間和皮膚深淺有關，白種人中發病率相對較高[10]。隨年齡增長，SCC發病率升高，國內平均發病年齡為61.9歲，早于白種人的73.7歲[11]。這可能是因為我國從事農業生產的人群較多，需要長時間戶外活動，暴露在紫外線下會增加發病風險。還有研究發現，累積的長時間日照跟鱗狀細胞癌有更密切的關系，比如需要連續暴露在陽光下的職業，即總紫外線照射越多，發生SCC可能性越大，而間歇性強陽光照射會增加基底細胞癌發展的風險，比如假期去海邊沖浪、曬日光浴等[12]。

2發病機制

TP53和細胞周期依賴性激酶抑制基因（cyclin-dependentkinaseinhibitor2A，CDKN2A）被認為是頭頸鱗狀細胞癌最易突變的基因，約有72%的樣本出現TP53突變，22%的樣本出現CDKN2A突變[13]。在正常細胞中，TP53在DNA修復和細胞的生長凋亡過程中起重要作用，它編碼的蛋白質p53是迄今為止發現的與人類腫瘤發生相關性最高的抑癌基因。當DNA受損時，TP53被激活，通過與基因啟動子結合誘導下游信號通路，增加mRNA的轉錄，從而誘導細胞生長停滯或凋亡，這對防止DNA受損的細胞或具有腫瘤轉化潛力的細胞增殖有重要意義[13]。突變的TP53會促進角化細胞的異常增殖，可以進展到日光性角化病或自行消退，這取決于是否進一步暴露于紫外線和/或患者是否處于免疫抑制狀態。一旦日光性角化病或乳頭狀瘤形成，它是否會進展再次取決于是否有進一步紫外線暴露。有研究顯示，在10～25年內日光性角化病轉化為鱗狀細胞癌的風險為5%～20%[14]。進一步的紫外線照射會導致RAS和其他基因突變，喪失FAS配體，喪失正常的細胞凋亡，細胞克隆性增殖，導致真正的惡性轉化[15]。從組織學上講，整個過程可以分為兩步：第一步是從日光性角化病到原位癌的進展，即從部分表皮到全層異常增生；第二步隨著腫瘤進一步發展，基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和其他物質導致基底膜被破壞，腫瘤擴散到真皮層，在組織學上演變為浸潤性SCC。

3臨床和病理表現

眼瞼SCC最常見的部位是下眼瞼（39.3%），其次是內眥（24.3%）和上眼瞼（16.8%）[16]。臨床典型表現為輕微隆起的結節，上覆角化的鱗屑或潰瘍，潰瘍邊緣高起，參差不齊，向深度發展時潰瘍呈火山口樣，邊緣飽滿，甚至外翻。腫瘤表面可有感染，散發奇臭。眼瞼邊緣的病變最初可能類似于瞼緣炎的表現。僅憑臨床表現SCC很難與其他惡性腫瘤進行鑒別，但仍有跡可循。基底細胞癌邊緣多為內卷，腫瘤表面可有色素沉著，而鱗狀細胞癌的潰瘍多為外翻，邊緣很少含有色素[17]。鱗癌多發于下瞼，瞼板腺癌多發于上瞼；鱗癌病變較淺，瞼板腺癌病變較深，大多數因腫瘤的彌漫增生使眼瞼高度肥厚變形，而皮膚和結膜完整不破，這是它與鱗狀細胞癌的顯著不同點。上述特點僅為SCC典型病變特征，實際上SCC臨床表現各異，僅憑病灶特征很容易誤診。在SULLIVAN等[15]的研究中，只有62.7%的病灶在術前被正確識別，而51個病灶中有15個一開始被認為是基底細胞癌。當對病變性質高度懷疑時，應盡早決定是否對此類病變進行活檢。眼瞼SCC若不及時處理，很可能侵襲眶內導致眶尖綜合征等，臨床表現包括上瞼下垂、眼球固定、瞳孔擴大、眼球突出、視力障礙、上瞼皮膚感覺障礙等，晚期可轉移至顱內，出現中樞神經受損的癥狀和體征[18]。眶內轉移是眼瞼惡性腫瘤的一個嚴重并發癥，在眼瞼SCC中的發生率約為5.9%，通常表現為眼球運動受限[19]。有3%～14%的SCC會侵犯神經，而基底細胞癌只有不到1%，這也體現了鱗狀細胞癌侵襲力更強的特點[20]。有些患者在就診時即表現出侵犯神經的表現，如疼痛、麻木、上瞼下垂、三叉神經痛等[21]。眼瞼SCC患者從起病至確診平均需要6個月時間，而基底細胞癌就診時平均病程約22個月[11,22]。由此，我們也可以發現SCC比基底細胞癌發展更快、病程更短的特點。SCC最常見的病理類型是高度分化（48.7%）和中度分化（35.1%）[23]。研究發現，在所有組織學亞型中，中度分化的SCC與亞臨床腫瘤播散相關性最大，即腫瘤的實際擴散范圍和臨床所示的皮損大小存在差異[23]。高度分化的腫瘤細胞與成熟的鱗狀上皮細胞十分相似，在癌巢的中央可出現層狀的角化物，稱為角化珠。低分化的腫瘤細胞形態原始，細胞核不規則，可見非典型有絲分裂，很少見到成熟的類鱗狀上皮細胞和角化珠[24]。病理學是診斷眼瞼惡性腫瘤中重要的一環，SCC的診斷一般采用蘇木精及伊紅染色，但是低分化腫瘤細胞不易辨認細胞來源，需要經過免疫組化來確認其是否來源于上皮[13]。

4治療

一般來說，對于直徑＜2cm的低危SCC病變，需要4mm的邊緣切除以達到95%的清除率；對于直徑＞2cm的低危病變，需要6mm的邊緣切除以達到同樣的結果。對于具有高危特征的病變，直徑＜1cm的病變則需要4mm的切緣，1～1.9cm的病變需要6mm，＞2cm的病變需要9mm[25]。此外有學者建議應同時切除皮下脂肪，因為至少有30%的SCC侵入到皮下脂肪水平[26]。對于全身其他區域的皮膚癌來說，這些指南可能是恰當的，但眼周區域皮膚組織寶貴，應通過術中快速冰凍病理學檢查來實現更小的手術切除范圍，盡可能保留眼部組織。早在1992年，ROWE等[27]便提出對于高風險SCC，未進行邊緣評估的手術切除等傳統手術方式是不可取的。無論腫瘤部位、大小、組織學分化程度、是否侵犯神經、既往治療如何，莫氏顯微手術（Mohsmicrographicsurgery，MMS）的局部復發率均低于非MMS治療，治愈率更高。莫氏顯微手術是一種通過冰凍切片進行邊緣評估的切除方法。雖然這種手術進行時間較長，但結果可靠，能保證腫瘤組織完全切除，還能最大程度保留未被侵犯的正常組織，為眼部缺損的重建提供基礎[25]。劉延等[28]通過莫式手術發現3例切緣存在可疑腫瘤細胞，擴大切除并行冰凍切片檢查，直至切緣未見腫瘤細胞。術后隨訪均未發現眼瞼腫物復發，隨訪時間為（17.4±11.5）個月。如今莫氏顯微手術是公認的首選治療方法。澳大利亞的一項多中心研究表明，眼瞼SCC患者在接受MMS術后近5年的復發率約為4%。這項研究全面地涵蓋了提示眼瞼SCC預后不良的特征，包括復發史、病灶大于2cm、位于內眥、低分化、神經浸潤等[23]。鑒于這些高風險特點，5年復發率如此之低無疑令人欣喜。放射治療也是眼瞼SCC治療方案中重要的一環。對于腫瘤可能侵犯眼內或眼眶組織的可疑患者，應考慮術后輔助性放射治療。尤其建議顯微鏡下發現神經周圍浸潤的患者進行術后放射治療，即使患者缺乏神經病變的臨床癥狀或體征[19]。術后放射治療可以達到殺死殘余癌細胞的目的，但同時也會傷害眼周正常細胞的活性。DONALDSON等[29]。學者認為對于皮瓣移植的患者，術后放射治療可能導致移植失敗[19]。在放射治療期間和之后，可以給患者服用一些藥物以改善微循環和營養神經，這也可以減少與放射治療有關的并發癥。眶內轉移是一種罕見的并發癥，發生率約為5.9%，如果及早發現，可以通過眶內剜除術徹底清除癌灶，預防中樞神經系統播散。在DONALDSON等[19]的研究中，眶內轉移的3例患者經此手術效果良好，術后9、42、87個月均無復發。眶內剜除術能很好地清除侵入眶內的癌細胞，但此術式有顯著弊端，即無法保證患者的面部美觀，給患者造成一定的心理陰影，嚴重影響生活質量。在治療眼瞼惡性腫瘤時，眼科醫生既要將患者的生命放在第一位，也要考慮患者的個人需求。

5預后

金書紅等[30]研究了42例眼瞼鱗狀細胞癌患者的臨床特征和組織病理標本，發現腫瘤復發率與病程和腫瘤T分類呈正相關，其中T分類與眼瞼SCC患者的生存率相關，級別越高，病死率越高。這是因為高級別T分類的腫瘤侵襲性較強，不僅浸潤周圍組織的范圍廣，往往還會發生周圍神經浸潤（perineuralinvasion，PNI）。PNI是一種提示預后不良的跡象，治療時建議考慮術后輔助放療[19]。SUN等[31]研究發現，腫瘤侵犯神經后不僅增加復發率，而且更易發生局部淋巴結和遠處轉移，預后較差。雖然腫瘤沿神經擴散發生率不高（3%～14%），僅有30%～40%的患者會表現出臨床癥狀，大部分發展隱襲[20,32]。這就需要眼科醫師保持警惕，必要時及時通過病理和影像學協助判斷，因為這是預測患者預后的重要參考依據。SCC好發于下瞼，但下瞼單發腫瘤的患者存活率往往好于上瞼和內眥。ANNEMARIE等[11]發現，上瞼內側及內眥區域的腫瘤更容易發生淋巴結轉移，致死率也更高。這與一些學者的臨床發現相似，他們發現累及淚阜、結膜或淚道系統的SCC復發率較高[30]。分析原因有：①下瞼作為眼瞼腫瘤最好發的部位，更早被臨床醫生注意到，上瞼的腫瘤發展較為隱襲，容易被忽視；②侵襲淚阜、結膜或淚道的腫瘤容易缺少包膜和清晰的邊界，腫瘤細胞可能會在腫瘤邊緣擴散，為手術徹底切除增加了難度。對眼科醫生來講，應仔細檢查上瞼內側隱匿的病變，盡早發現和治療。另外，有研究發現男性更易發生淋巴結轉移和復發[11]。這可能與更多男性從事暴露在陽光下的職業有關。而且女性往往更關心自己的美觀，在疾病早期便前來就診，這可能是女性患者預后較好的原因。但在金書紅等[30]的研究中腫瘤解剖部位和性別與復發無顯著相關性，考慮該結果差異可能主要由研究樣本數不足所致。

6小結

眼瞼SCC是一種相對罕見但可能致命的疾病，致殘率和病死率在眼瞼惡性腫瘤中相對較高。如果能早期發現并得到充分治療，可以有效改善預后。鱗狀細胞癌的臨床表現不盡相同，準確診斷往往依賴于病理組織學檢查。因此，對于眼瞼出現的任何可疑病變，應及時進行切除或活檢。眼科醫師應告知所有眼瞼SCC患者復發和轉移的風險，并推薦他們定期隨訪檢查。最重要的是通過盡量減少陽光照射，預防此病發生，特別是在兒童和青少年時期，這樣能最大限度地減少發病率[19]。

作者：郭祈涵馬建民單位：首都醫科大學附屬北京同仁醫院首都醫科大學附屬北京同仁醫院北京同仁眼科中心北京市眼科學與視覺科學重點實驗室