曲妥珠單抗藥物臨床研究

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[摘要]曲妥珠單抗作為靶向藥物的一種，是Her-2基因突變陽性這一人表皮生長因子的特異性抑制劑，它因特異性強，不良反應輕微等益處，在Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者的治療過程中體現出了較好的治療效果，使患者總體生存率得到延長。本文將從該藥物化學理化性質、化學藥理作用、化學作用機制、臨床應用四個方面對其在乳腺癌中的研究進展進行論述

[關鍵詞]曲妥珠單抗；靶向藥物；臨床應用；不良反應；乳腺癌；Her-2基因突變陽性

1曲妥珠單抗藥物化學成分理化性質及特點

曲妥珠單抗：它是首個以Her-2作為靶點的一種重組DNA衍生的人源化單克隆抗體，化學分子式：C10H14N6O5，分子量：298.25536，其化學活性成分是曲妥珠單抗，為白色至淡黃色凍干粉末劑。對其采取稀釋的方法配制成無色或淡淡黃色澄清或微乳光顏色的溶液，溶液制作時嚴格遵循無菌操作，配置完畢的溶液可以使用好多次，保證其濃度為21mg/mL，pH值約為6.0。已經配備結束的溶液超過28天后不能應用果斷丟棄，禁止繼續應用。供給乳腺癌患者靜脈輸注時應用，切記一定禁止靜脈推注或靜脈快速注射防止出現危險。輸注前臨床醫護人員也應先目測觀察有無顆粒產生和變色點異常現象。在輸液過程中對于有自覺不適癥狀的乳腺癌患者應及時前去詢問患者給予調緩輸注輸液速度的同時也應格外留意這類患者，以免出現嚴重不良后果。另外這一靶向藥物在配伍時還應注意使用聚氯乙烯、聚乙烯或聚丙烯袋未觀察到本品失效。不能拿5%的葡萄糖溶液來配伍，因為其可致使蛋白發生聚集反應。在稀釋液中其含有1.1%苯甲醇的20mL滅菌注射用水(以下稱稀釋液)。溶劑為：滅菌注射用水，包含1.1%苯乙醇作為防腐劑，均為無色液體。其賦形劑包括：L-鹽酸組氨酸，L-組氨酸，a,a-雙羧海藻糖，聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯20。其次，曲妥珠單抗它是在無菌培養基中的哺乳動物中國倉鼠卵巢細胞CHO所產生的，在這一個過程中包括特定的殺滅病毒和消滅去除這兩步操作步驟[1]。研究人員們在這一處理階段過程中分別用的是親和色譜法以及離子相互交換兩種方法。

2曲妥珠單抗藥物化學藥理作用

本藥品主要適應癥為Her-2基因突變陽性的早期乳腺癌患者和轉移性乳腺癌患者。治療Her-2基因突變陽性的早期乳腺癌患者時針對于患者已在外科行手術切除治療、并采取蒽環類化學治療藥輔佐化療和行放射治療之后的單藥輔助治療，或者說是給予多柔比星脂質體聯合環磷酰胺兩種藥物相結合的化學治療方案然后后續添加本品和白蛋白紫杉醇組合連結起來輔助更好的為患者治療。另外，治療轉移性乳腺癌患者時作為單一藥物治療該患者在繼往治療過程中已經接受過一個或者多種化學治療方案的轉移性乳腺癌。在應用本藥品治療前，一定要進行Her-2檢測，因為Her-2基因突變陽性是一個至關重要的靶點，通過靜脈輸注給藥。對于乳腺癌患者依然選擇21天一周期的用藥策略，初始采用劑量為8mg/kg，隨后按6mg/kg，輪回期限為21天。后續繼續重復6mg/kg，患者在接受用藥時臨床醫生工作者應嚴格將輸注時間掌握在90分鐘為宜。另外如果患者在第一次用藥時無不良反應發生那么在以后治療過程中臨床醫生可以將輸注時間掌握在30分鐘。考慮到曲妥珠單抗具有心臟毒性副作用，建議在準備給患者應用前告知乳腺癌患者先行心臟彩超檢查觀測左室射血分數(LVEF)，并且在治療過程中，也需要動態密切監測[2]。當心臟彩超檢查完畢提示左室射血分數(LVEF)相對于還未進行治療前絕對值下降≧16%時，停止使用本藥品至少4周，并且囑咐患者每4個星期前往門診做心臟彩超一次，確保乳腺癌患者在積極接受治療過程的同時保證其安全性。

3曲妥珠單抗藥物化學作用機制

曲妥珠單抗該化學藥物，它是人類的一種單克隆抗體，可通過結合細胞外的Her-2鄰膜表面部位來激活一系列的信號傳達通路，進而抑制Her-2依賴性惡性腫瘤細胞的增長繁殖與生存存活，減少正常免疫細胞的凋亡以進一步維持人體免疫調節平衡[3]。Her-2是表皮生長因子受體受體酪氨酸激酶家族(EGFR，也稱為Erbb)的成員，位于17q21的c-erbB2基因編碼的有酪氨酸激酶活性的一種跨膜糖蛋白。Erbb受體是發育中的胚胎和成體組織中細胞增殖和分化的重要介質，它們不恰當的激活導致乳腺癌的發展與其嚴重程度息息相關，Her-2的固定構象，類似于配體激活狀態，并顯示Her-2在沒有直接配體的情況下與其他Erbb受體相互作用捆綁。Erbb受體由約630個氨基酸組成的胞外區域組成，包含4個氨基酸結構域，分別為兩個結構域單元的串聯重復序列、一個膜跨區和一個胞質酪氨酸激酶[4]。配體與細胞外區結合，引起受體二聚化和細胞質激酶活化，進而導致下游信號通路的自體磷酸化和啟動。當配基與相應受體相結合表達后，酪氨酸激酶也就可能被同源或不同源二聚體來誘導激活發生作用。HER2受體的胞外部位其他受體格外有所不同，前者有一種類似配基處于活躍狀態的一種結構形象，在配基基因損傷缺陷的情況下允許其形成二聚體，當受體一旦被啟動，信號傳導通路一系列級聯反應就可促進腫瘤細胞的長大和提高其存活。曲妥珠單抗靶向藥正因本身帶有的抗原具有這種可以特異性相結合的著位點，可與Her-2受體的胞外近膜區域結合，從而防止胞內酪氨酸激酶產生活化。其機制主要是通過阻礙Her-2受體二聚體的形成、受體通過內部消化作用被破壞增多、抑制胞外部位的脫落而完成。再者，激活自身抗體依賴的細胞毒性效應，殺滅腫瘤細胞抑制其活動。另外，本品還可通過下調血管內生長因子，抑制乳腺癌惡性腫瘤內組織血管及細胞的倍數生長。

4曲妥珠單抗治療Her-2基因突變陽性乳腺癌臨床應用

乳腺癌是現階段女性同胞中最常見的癌癥，也是目前世界癌癥中導致死亡的主要原因。乳腺癌現在被認為是一種多種擁有屬性的疾病，包括各種生物因素和相關的臨床結果。腫瘤細胞中是否有人類表皮生長因子受體-2(Her-2)和激素受體表達決定了治療過程和預后[5]。從生物學角度來看，乳腺癌Her-2基因突變陽性的患者，預后并不可觀，并且更有可能轉移[6]。就目前來看Her-2基因突變陽性的女性乳腺癌患者被認為是一種侵襲性亞型的癌癥，具有較高的復發率和較差的結果，但Her-2靶向治療的發展提供了治療選擇。曲妥珠單抗靶向治療藥物是人源化的單克隆抗體，針對Her-2胞外區域的不同區域。在第三階段試驗中，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和多西他賽的聯合使用，與曲妥珠單抗、安慰劑和多西他賽相比，中位無進展生存期(mPFS；18.7個月，95%CI，17~22)有了顯著改善(12.4個月，10~14；危害率[HR]，0.69；95%CI，0.59~0.81)Her-2陽性轉移性乳腺癌(mbc)患者中位生存期(57.1個月vs40.8個月；HR，0.69；0.58~0.82)，無化療或生物治療[7]。在疾病進展過程中，患者可以使用抗體藥物結合物(ADC)曲妥珠單抗(T-dm1)進行治療，這是標準的二線治療[8]。T-dm1包含3.0~3.6分子的曲妥珠單抗，一種微管抑制劑，通過不分裂的硫醚連接劑與曲妥珠單抗結合[9]。T-dm1的安全性和有效性已經作為二線治療或以后的兩個三期臨床試驗進行了測試[10]。在關鍵的emilia試驗中，與帕妥珠單抗、拉帕替尼和卡培他濱聯合用藥相比，T-dm1能顯著改善局部晚期Her-2陽性或轉移性乳腺癌患者的mPFS(9.6個月vs6.4個月；HR，0.65；95%CI，0.55~0.77；p＜0.001)和MOS(30.9個月vs25.1個月；HR，0.68；0.55~0.85；p＜0.001)，并且無新增的不良反應出現。這均證明了與繼續單抗治療相比，雙抗聯用可在二線治療中有更大的獲益。研究發現，Her-2這一基本信號通路的啟動可抑制雌激素受體(ER)的表達水平，它在降低表達水平的同時反而增加雌激素受體(ER)的磷酸化作用，即使在缺乏雌激素存在的情況下仍可繼續運轉；而Her-2另一種介導雌激素受體(ER)信號通路激活的方式則是在干擾雌激素受體(ER)與其共抑制子相互作用的情況下，同時招募雌激素受體(ER)的共激活子，從而達到激活ER介導的轉錄通路的目的[11]。在細胞水平的研究中，學者們將Her-2靶向阻滯劑轉染于對三苯氧胺抵抗的人體中與機體共存的乳腺癌惡性細胞，發現這種內分泌抵抗作用得到了翻轉，因此從而證明了Her-2這一傳導通路在乳腺癌細胞產生內分泌耐藥性中發揮了極其重要作用[12]。由此可見，不僅是Her-2基因的過度表達可誘發形成內分泌的耐藥，研究表明雌激素受體(ER)同樣可通過下游信號通路增加Her-2的抗藥性。之所以給予采用內分泌藥物支持治療對于身患Her-2分子分型基因突變陽性的乳腺癌患者是因為雌激素受體(ER)信號傳導路徑與Her-2基因突變陽性這一條信號途徑之間存在著錯綜復雜的作用關系。而且至關重要的是，如果研究者們恰在相同統一時間內同時阻斷并擾亂雌激素受體(ER)與Her-2相關的信號途徑，那么就極有可能足以將內分泌的藥物治療所造成產生的耐藥特性給完美克服[13]。在現如今的臨床醫生實際工作當中習慣于采用組合藥物的方式給予乳腺癌人群患者適宜的治療方案。比如說將芳香化酶抑制劑與曲妥珠單抗靶向藥聯合采納起來治療Her-2基因突變陽性晚期乳腺癌，經研究數據表明，來曲唑聯合曲妥珠單抗治療Her-2基因突變陽性晚期乳腺癌的總有效率為26%，臨床收益率為52%；另外，研究人員表示在給予兩組患者曲妥珠單抗聯合阿那曲唑片與單用阿那曲唑片治療后，兩種藥物相結合治療組的臨床總獲益率對于單用一種藥物治療組更具有略勝一籌的效果。臨床上就目前那些已經明確確診診斷為Her-2基因突變陽性的乳腺癌女性患者，以曲妥珠單為首要基礎的外加聯合化學輔助治療手段無疑依舊是現臨床工作人員們常常選擇的治療方案。第二種治療Her-2基因突變陽性乳腺癌的單克隆抗體，帕妥珠單抗，其關鍵點在于對于控制并阻礙Her-2基因突變陽性和Her-2基因突變強陽性發生不同源二聚體化發揮出了較強的優勢性，并且其與曲妥珠單抗之間相互摻和來彌補各對方的不足，兩者之間的相互作用對于Her-2基因突變陽性的女性乳腺癌患者可進一步產生更有效更強大的雙重抑制作用擴大兩者之間共同的優勢從而使其對患者的益處發揮到極致。然而對于患者來說更為可觀的一點是因為帕妥珠單抗的分子結構相對于曲妥珠單抗來講可以說是滄海一粟，其由于分子結構渺小的緣故這就使得可以突破血-腦屏障進行自由順利出入，因此對于那些晚期女性乳腺癌且已有腦轉移伴隨癥狀的患者來說是一福音，常常是臨床乳腺癌腦轉移患者的第一選擇靶向治療化學藥物。另外針對于那些及早發現早期就確診Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者，帕妥珠單抗仍然備受歡迎選擇此藥給予適當處置同樣獲得了良好一致的評價。研究發現，對于在早期就確診的Her-2基因突變陽性的乳腺癌女性患者，在確保安全下選擇曲妥珠單抗藥物治療的基礎上輔佐帕妥珠單抗靶向藥臨床療效明顯高于曲妥珠單抗靶向藥物自身或者說曲妥珠單抗聯合白蛋白紫杉醇的臨床療效，然而在積極配合臨床醫生接受治療的患者即使出現輕微的不良反應也不至于令人過于緊張擔憂，整體治療效果可見顯著。再者當乳腺癌患者只是單純確診診斷乳腺癌而還未發生伴隨其他部位的轉移比如腦轉移時，那么及早給予應用帕妥珠單抗這一靶向藥還可以在很大程度上阻斷其向中樞神經的蔓延進展，不僅更加顯著的的提高乳腺癌患者的療效而且還可以幫助患者擁有更長遠的生存期限來維持家庭的完整，同時也使患者擁有更好的心態去接受挑戰并在抗癌路上走的更遠[14]。經結果證實，在不論期別的早晚在自身伴有Her-2基因突變陽性的乳腺癌患者中，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗相輔相成強強聯合治療方案越來越彰顯著不可逾越的一線地位。

5小結

現階段，曲妥珠單抗藥物不僅在控制早期乳腺癌惡性腫瘤方面應用普遍，而且還用于治療轉移性乳腺癌等，療效顯著且不良反應相對較少。考慮到曲妥珠單抗具有心臟毒性這個副作用，因此我們在臨床使用過程中不能隨意增加藥物劑量甚至縮短輸注時間。恰當使用曲妥珠單抗是相對安全的，凡事皆具兩面性，藥物亦如此，長期使用曲妥珠單抗也會引發許多不良并發癥，目前對于曲妥珠單抗所致的心臟毒性反應以及耐藥性還沒有更為有效的篩選和處置方法，因此對乳腺癌患者要進行及時個體化密切關注和監護。由此可見，曲妥珠單抗在臨床實際應用中充分發揮重大作用的同時還仍需專家學者們進一步探索研究，避免耐藥性的過早產生及不良反應的發生，以期進一步更好的指導臨床。

作者：何新梅 劉媛媛 單位：佳木斯大學附屬第一醫院放化療科