托珠單抗在肺炎的運用

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摘要:《病毒肺炎診療方案(試行第七版)》新增托珠單抗的免疫治療方案。本文對托珠單抗治療肺炎的合理使用及藥學監護進行論述，以期為臨床提供參考。

關鍵詞:托珠單抗;肺炎;細胞因子風暴;藥學監護

2020年3月3日，國家衛健委《病毒肺炎診療方案(試行第七版)》，新增了免疫治療方案:“對于雙肺廣泛病變者及重型患者，且實驗室檢查IL-6水平升高者，可試用托珠單抗治療”［1］。托珠單抗是羅氏制藥2005年上市的產品，其說明書中的適應證是用于治療對改善病情的抗風濕藥物治療應答不足的中到重度活動性類風濕關節炎的成年患者［2］，此次超說明書用藥用于重癥肺炎(COVID-19)患者，重災區武漢正在進行多中心的臨床試驗。托珠單抗作為免疫抑制藥，其用于重癥肺炎患者的作用機制和藥學監護值得關注。

1重癥肺炎患者的免疫學特征

重癥肺炎患者常伴有持續發熱且呼吸困難，肺部CT顯示大片白色，逐漸發展為多器官功能衰竭(multipleorganfailure，MOF)及急性呼吸窘迫綜合征(acuterespiratorydistresssyndrome，ARDS)。越來越多的研究發現，這些變化可能與細胞因子風暴(cytokinestorm)有關。細胞因子是一組由細胞分泌的一類具有廣泛生物學活性的小分子蛋白質，通過結合受體，根據細胞因子和靶細胞的不同而引發多種免疫應答［3］。細胞因子可被分為白細胞介素(interleukins，IL)、干擾素(interferons，IFN)、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor，TNF)、集落刺激因子(colony-stimulatingfactors，CSF)、趨化因子(chemokines)等。當患者因為感染、藥物或某些疾病引起的免疫系統過渡激活，此時患者體內IL-6、IL-10、GM-CSF(粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)等為主的炎性因子大量升高，從而導致全身性嚴重反應，如MOF甚至死亡，稱為細胞因子風暴［4］。中國科學院團隊對33例COVID-19ICU患者和非ICU患者的多項免疫學指標分析發現，病毒通過刺突蛋白識別血管緊張素轉換酶2感染機體后，大量復制［5］，從而迅速激活CD4+T細胞，使之增殖分化為Th1細胞(CD4陽性細胞)，并分泌IL-6、γ干擾素和GM-CSF等促炎性細胞因子。其中，GM-CSF又可激活單核細胞進一步釋放IL-6和其他因子，導致細胞因子風暴的形成，使患者病情發展為ARDS、MOF甚至死亡。在近期的研究中也發現，IL-6和GM-CSF可能是COVID-19引發細胞因子風暴的重要環節［6］。因此，阻斷IL-6等主要炎癥因子升高的免疫療法，是重癥肺炎患者治療的新策略。

2IL-6受體及其拮抗劑托珠單抗簡介

IL-6受體分為膜結合型和可溶型2種。在經典的信號通路中，IL-6與其膜結合受體(mIL-6R)結合形成復合物，再與信號傳導子-糖蛋白(gp-130)結合，引起下游反應，如抗炎作用，該通路僅限于這類表達mIL-6R的細胞中;在反式信號通路中，IL-6與可溶性受體sIL-6R和gp-130形成復合物，引起信號傳遞的級聯反應，該通路引起的反應即使在膜結合型IL-6R不存在的細胞中也會發生，且該通路有致炎作用［7］。托珠單抗是免疫球蛋白IgG1亞型的重組人源化抗人白介素6(IL-6)受體單克隆抗體，可特異性結合可溶性和與膜結合的IL-6受體(sIL-6R和mIL-6R)，并抑制sIL-6R和mIL-6R介導的信號傳導［2］。與小鼠衍生物或小鼠人嵌體相比，托珠單抗具有人源性，可降低抗原性，進一步延長半衰期，減少抗抗體形成［8］。一般用法為成人推薦劑量是8mg/kg，每4周靜脈滴注1次，可與甲氨蝶呤或其他抗風濕藥物聯用。2歲及2歲以上兒童，體重小于30kg者，1次12mg/kg，每2周1次;體重大于或等于30kg者，1次8mg/kg，每2周1次［2］。輕中度腎功能不全者無需調整劑量，無重度腎功能損害患者的研究資料。該藥FDA妊娠分級C級，哺乳期分級L3級。可通過胎盤屏障，因此妊娠期婦女除非明確需要，否則不應使用。該藥在消化系統中快速降解，可隨乳汁排泄，但未見有哺乳期婦女使用本藥后乳兒出現不良反應的報道。其半衰期很長，靜脈注射后通過血液循環進行雙相清除，總清除率呈濃度依賴性，穩態下類風濕性關節炎患者每4周給藥1次4mg/kg劑量時的半衰期是11d，8mg/kg劑量時的半衰期是13d，重復給藥耐受良好［2］。2005年4月，托珠單抗首次被允許應用在Castleman疾病，后來被FDA批準用于治療2歲以上青少年特發性關節炎［9］，以及治療嵌合抗原受體T細胞療法(CAR-T)引起的細胞因子釋放綜合征(CRS)［10］。在日本被批準用于治療成人類風濕關節炎，在美國和新西蘭被批準用于巨細胞性動脈炎［11］。近年來也有研究顯示，托珠單抗在治療大動脈炎取得較為滿意的療效［12］。2013年托珠單抗在中國上市，是目前唯一在中國應用的IL-6相關拮抗劑藥物［13］。

3托珠單抗治療重癥肺炎患者的臨床試驗流程及藥學監護

3．1流程。目前武漢地區14家醫院開展托珠單抗治療重癥肺炎患者的多中心臨床試驗(注冊號ChiCTR2000029765)，截止至3月24日22:30，使用托珠單抗人數509人。具體使用流程如下:1．評估是否符合入組條件:⑴入組標準:①確診病毒肺炎的普通型COVID-19(含重癥高危因素)、重型患者;②年齡18～85周歲;③IL-6升高(建議羅氏化學發光法檢測)。普通型COVID-19(含重癥高危因素)指普通型合并雙肺多發病變，或肺部影像學顯示24～48h內病灶明顯進展＞50%者。⑵排除標準:①正在參加其他藥物臨床試驗患者;②孕婦或哺乳期的女性;③ALT/AST＞5倍ULN，中性粒細胞＜0．5×109/L，血小板小于50×109/L;④明確診斷有風濕免疫相關疾病;⑤長期口服抗排異藥物或者免疫調節藥物;⑥對托珠單抗或任何輔料發生超敏反應者;⑦活動性肺結核患者、合并有明確的細菌感染和真菌感染患者;⑧器官移植患者;⑨精神障礙患者。2．患者簽署知情同意書;3．給藥方案［1］:首次劑量4～8mg/kg，推薦劑量400mg，加入生理鹽水100mL，輸注時間大于1h。對于發熱患者，首劑應用后24h內如果仍有發熱，可在12h后追加應用1次(劑量同前)，累計給藥次數最多為2次，單次最大劑量不超過800mg。3．2藥學監護。3．2．1制定總體監護策略。根據其說明書［2］，托珠單抗的不良反應如表1所示。制定總體監護策略，注意監護患者血常規、肝功能、血壓、血脂等指標。3．2．2肝功能監護。托珠單抗的不良反應主要為肝氨基轉移酶升高、血脂異常、感染及白細胞數下降，大多可耐受，嚴重不良反應少［14］。但英國和加拿大近期均了托珠單抗引起嚴重肝損傷的警示［15-16］，甚至出現需肝移植的病例。提示患者使用托珠單抗后，必須重視肝功能的監護。若發現患者如出現食欲不振、惡心和嘔吐、疲勞、瘙癢、尿色深、皮膚和眼睛發黃、腹部腫脹和/或右上腹部疼痛，應警惕可能是托珠單抗藥物性肝損傷。若出現肝氨基轉移酶異常(正常值上限的1～3倍，不包括1倍)、中性粒細胞計數降低、血小板計數降低時，可將托珠單抗的劑量減至4mg/kg;若肝氨基轉移酶持續升高至3倍以上，應停用。3．2．3感染指標監護。托珠單抗治療過程中，大部分不良事件是輕微或中度的，感染是需重點關注的問題，嚴重感染的發生可能與患者高齡、合并肺部疾病、使用糖皮質激素的劑量和日常活動能力下降有關［17-19］。提示需密切監護患者體溫、白細胞、中粒比、PCT、CRP等反映患者感染的指標。3．2．4輸液反應監護。文獻報道托珠單抗組和安慰劑組輸液反應發生率分別為16%和5%［20］，表現為過敏或超敏反應，血壓升高等。提示護士輸注前需測量患者體溫、血壓，輸注過程中每30min監測血壓和體溫，若體溫＞37．5℃或血壓≥140/90mmHg要及時報告醫生;密切觀察患者有無出現畏寒、頭痛、皮膚瘙癢、皮疹、風疹、呼吸困難等過敏或超敏反應，以保證患者出現不良反應能及時、有效地處理［21］。輕度的過敏反應，如畏寒、頭痛、蕁麻疹、皮疹，予減慢輸注速度，一般情況癥狀會逐漸緩解。一旦出現嚴重輸液反應(如寒戰、發熱、胸悶、呼吸困難等)立即停止輸液，保持氣道通暢、吸氧、皮下注射腎上腺素，常規靜脈注射糖皮質激素［22］。3．2．5消化道反應監護。已有托珠單抗治療的患者發生憩室炎的并發癥憩室穿孔事件的報道［2］，因此對于既往有消化道潰瘍或憩室炎病史的患者應慎用托珠單抗。此點也可提示，長期服用阿司匹林或氯吡格雷且同時使用激素的患者，再使用托珠單抗時，需監護患者凝血指標，有無牙齦出血、便血、腹痛等癥狀。3．2．6疼痛反應監護。疼痛反應常表現在輸注托珠單抗后出現背部、頸部、上腹部痛［23］及非風濕性關節痛等情況［24］，推測的可能機制輸注托珠單抗后，其血藥濃度尚未達到穩定的治療水平，致使IL-6依然可以通過與其可溶性受體的結合而發揮促炎作用，甚至可能通過復雜的細胞因子信號通路導致細胞因子失衡、IL-6水平進一步升高，從而誘導疼痛反應產生［23］。提示在輸注完托珠單抗后，注意監護患者有無身體部位疼痛不適，且依然監測IL-6水平。3．2．7藥物相互作用監護。由于IL-6可降低多種CYP450同工酶(包括CYP1A2、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4)的mRNA表達水平，而使用托珠單抗治療的患者，可抑制IL-6信號傳導，使CYP450活性增加，導致CYP450底物藥物的代謝增加［2］。而由于托珠單抗的消除半衰期很長，因此，在停止治療后，其對CYP450酶活性的作用可能持續數周。提示對治療指數窄、需進行個體化劑量調整的CYP450底物如茶堿、華法林、環孢素等進行血藥濃度監測。因血脂異常是托珠單抗的常見不良反應，而阿托伐他汀、辛伐他汀是CYP3A4的底物，提示對于使用托珠單抗后需要降血脂的患者，或是曾長期使用阿托伐他汀、辛伐他汀的患者，可以選用90%原形代謝、無CYP3A4引起藥物相互作用的瑞舒伐他汀，同時監測血脂水平。而長期使用鈣通道阻滯劑降壓的高血壓患者，需進行血壓監測;長期使用格列本脲、格列吡嗪、格列美脲、甲苯磺丁脲的糖尿病患者，需進行血糖監測。因奧美拉唑是CYP2C19和CYP3A4的底物，所以對于預防應激性潰瘍的患者，可以選用H2受體拮抗劑或受093廣東藥科大學學報第36卷CYP2C19影響最小的雷貝拉唑。3．3監護實例。患者女，70歲，因發熱、咳嗽1月余，呼吸困難1周，意識不清10min于2020年3月18日轉入武漢某新建醫院。患者于1月余前無明顯誘因出現發熱、咳嗽、氣喘癥狀，伴畏寒無寒戰，伴咳嗽、氣喘、乏力、心慌，及全身肌肉疼痛不適。無咯血、惡心、嘔吐等不適。CT發現“雙肺陰影”，核酸檢測陽性，予抗炎、抗病毒治療后喘累緩解，體溫正常。1周前血氧飽和度降到50%，核酸陰性，胸部CT示兩肺散在斑片狀模糊影，較之前明顯增大，給予無創呼吸機輔助呼吸、抗病毒、激素、丙球等治療后，患者癥狀無緩解，仍病情危重，并出現意識不清、呼之不應，遂轉至該院。入院當天，患者體溫36．2℃，呼吸34次/分，心率140次/分，淋巴細胞0．4×109/L，PCT＜0．05ng/mL，IL-629．99pg/mL，丙氨酸氨基轉移酶17U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶15．6U/L，γ谷氨酰轉肽酶45．3U/L。予無創呼吸機輔助呼吸、抗病毒、營養支持、維持水電解質平衡，并予托珠單抗400mg+100mL0．9%NaCl注射液避光輸注1h治療。輸注托珠單抗期間，患者無輸液反應，無疼痛不適。第2天復查IL-621．72pg/mL，第4日復查肝功能:丙氨酸氨基轉移酶12．9U/L，天門冬氨酸氨基轉移酶14．2U/L，γ谷氨酰轉肽酶37．6U/L。經積極治療后，患者病情逐漸穩定、好轉，于4月2日出院。患者住院期間，未見有托珠單抗相關不良反應。

4小結

托珠單抗治療重癥肺炎患者的機制是基于IL-6可能是COVID-19引發細胞因子風暴的重要因素，拮抗IL-6受體，是逆轉危重癥患者病情的關鍵治療靶點。托珠單抗的療效如何，需要多中心試驗結果。在臨床使用時，需關注其引起肝功能異常、血脂異常、輸液反應、疼痛，誘發感染等不良反應，注意藥物相互作用，進一步做好藥學監護。

作者:梁虹藝 萬寧 林偉斌 季波 單位:1．南部戰區總醫院 2．軍隊支援湖北醫療隊藥學人員