鈣制劑的應用研究論文

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關鍵詞：鈣制劑

鈣是人體內含量最多的礦物質成份，絕大部分鈣都儲存在骨組織中，骨鈣量約占人體鈣總量的90%以上。正常情況下，骨鈣中約99%的鈣是相對穩定的，稱為穩定性鈣；約1%的骨鈣可與細胞外液交換，稱為可溶合鈣(misciblecalcium)。軟組織鈣、細胞外液鈣和可溶合鈣合稱為不穩定鈣。穩定性鈣和不穩定鈣通過可溶合鈣不斷進行鈣交換，舊骨中的不穩定鈣不斷進入血循環和細胞外液，腸道吸收的鈣又不斷通過血循環沉積在骨中。

鈣不僅是骨礦物質的重要組分，并且對機體內許多細胞的功能及整體的生理功能有很大影響。鈣主要以其離子形式發揮作用，作用方式類似激素的第二信使，因其在細胞漿膜內外的離子濃度差異可達數千倍，受刺激后鈣離子濃度的變化可使信號由膜外傳遞至膜內。在細胞水平上，鈣離子最重要的作用是對膜結構和膜穩定性的作用。存在于骨骼中的鈣主要維持人體骨骼的物理強度，并且與血液中的鈣離子保持動態平衡。鈣離子與血液凝固過程有密切聯系，為凝血的第Ⅳ輔助因子，在第Ⅸ因子的激活過程中，需要鈣離子的參與，另外鈣對神經、肌肉的興奮性傳導，以及心肌細胞作用的發揮具有重要的作用〔1，2〕。

1體內鈣代謝的調節機制

1.1腸鈣的吸收與其影響因素

鈣主要從小腸吸收，腸鈣吸收過程以主動轉運過程吸收為主，該過程需消耗能量并依賴于1，25-(OH)2VD3，該過程是可飽和的；此外還有依賴濃度梯度吸收的被動彌散過程，該過程是不飽和的。

有多種激素可調節腸鈣的吸收，其中很關鍵的是維生素D及其代謝產物1，25-(OH)2VD3。1，25-(OH)2VD3被運輸到腸粘膜細胞后與特異性受體結合，使鈣結合蛋白(CaBP)等蛋白的合成增加；并增加刷狀緣粘膜細胞的通透性，促使鈣離子進入粘膜細胞。

腸鈣吸收還受其它多種激素的影響。其中甲狀旁腺激素(PTH)是通過增加腎臟1a羥化酶的活性，從而增加1，25-(OH)2VD3的產生而生效的；降鈣素具有雙重作用，即小劑量抑制，大劑量促進腸鈣吸收；此外生長激素、性激素均有促進腸鈣吸收的作用。高劑量的腎腺皮質激素、甲狀腺素能夠減少腸鈣吸收。

1.2血鈣水平的調節機制

血鈣主要以離子鈣、蛋白結合鈣和與小分子陰離子結合的鈣三種形式存在。其中僅有占血清總鈣47%的離子鈣具有鈣的生理活性。一般情況下，血清總鈣水平與鈣離子的水平是一致的，測定血清總鈣即可反映離子鈣的相對水平。

正常狀態下血鈣只在很窄的范圍內波動。人體調節血鈣和鈣離子水平的三大器官是腸、骨、腎，許多調鈣激素也是通過這三大器官發揮作用的，血鈣調節系統是一個相互聯系、相互制約的整體，當血鈣下降時，甲狀旁腺激素分泌增加，促進腎臟1a羥化酶活性增加，使1，25-(OH)2VD3合成增加，后者一方面使腸鈣結合蛋白生成增加，促進腸鈣吸收；另一方面與甲狀旁腺激素一同動員骨鈣釋放入血，最終使血鈣升高；反之，當血鈣高于正常水平時，會抑制甲狀旁腺激素分泌，使1，25-(OH)2VD3合成減少，腸鈣吸收減少，骨鈣動員減少，最終使血鈣降低。

2鈣與骨質疏松的關系

骨質疏松癥(Osteoporosis)是骨礦物質和骨基質隨年齡的增加(或婦女的絕比)等比例地減少，骨組織顯微結構發生改變，使骨的正常荷載功能發生變化。骨折危險明顯增大，伴有周身骨骼疼痛和體態變形的一種疾病。質疏松癥是由很多因素引起的，但與鈣代謝異常，特別是鈣攝入不足有密切的關系。

越來越多的事實證明，增加鈣攝入是預防和治療骨質疏松的有效營養學方法，改變飲食和補鈣都是可行的增加鈣攝入的方法，改變飲食以達到最適攝鈣量的水平較為困難，因而補鈣已作為達到提高鈣攝入的主要手段〔2〕。

正常人日服鈣1000mg-2500mg不會導致高血鈣和或高尿鈣癥。NIH最佳鈣攝入學術討論會也提出大多數人日服2000mg鈣是安全的。Curhan等提出高的飲食鈣攝入會降低腎結石發生的危險〔4〕。并且有文獻報道按推薦日服劑量(RDA)攝入鈣劑有助于預防高血壓〔5〕。

3國內外主要的鈣制劑種類

目前在美國，經典的鈣片，如葡萄糖酸鈣，因含鈣量低已很少使用，臨床醫生案頭手冊(PDR)1993版中推薦的口服鈣劑主要是碳酸鈣、枸櫞酸鈣和葡萄糖醛酸鈣，成人劑量500mg～1000mg鈣/天，尤其是碳酸鈣，因其含鈣量高、無副作用、價廉，已成為主要的鈣補充劑。1989年美國藥典藥物情報(USPID)中介紹的16種口服鈣劑中有10種為碳酸鈣片；1993年美國PDR非處方藥中亦推薦了6種來自生物體的碳酸鈣片〔3〕。

碳酸鈣作為抗酸劑使用已有150年的歷史〔2〕，而作為一種安全、有效、價廉的鈣制劑目前在美國等西方國家已被廣泛應用。在美國所有鈣補充劑(碳酸鈣、乳酸鈣、檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣、醋酸鈣)和鈣強化的食品、牛奶中，碳酸鈣為補充同樣量的鈣而價格最低的品種〔6〕。

Sheikl等研究各種鈣鹽和全脂牛奶中的鈣在胃腸道吸收的差異。結果表明年輕健康的禁食試者，每人服500mg元素鈣，其吸收并無差異，而此結果又與在試管中的溶解實驗結果相當，即在pH2.5(模擬胃酸環境)及pH5(模擬小腸上段環境)1小時內鈣劑大都可以完全溶解。由此結果顯示，似乎胃腸道中的pH值在5左右，大部分鈣鹽的吸收應相近〔7〕。Kanerva等認為溶解是碳酸鈣中鈣生物利用度的決定性因素，溶解不完全將顯著降低但不會徹底抵消鈣的生物利用度。Sheikl等人還探討了兩種碳酸鈣制劑在模擬胃酸的溶出速度及口服后吸收的比較，發現賦形劑、添加劑、顆粒大小、壓片方式等都會影響制劑的崩解和溶出，進而影響生物利用度。

4鈣制劑質量的主要評估方法

目前國內鈣劑已發展了數十種，應用相當混亂，缺乏客觀的評價方法。國外的鈣劑研究已有幾十年的歷史，目前普遍采用研究鈣劑生物利用度的方法評估鈣制劑質量的優劣。

由于人體內存在極為靈敏的鈣平衡調節系統，在PTH等調鈣激素的作用下，血液中鈣離子通常維持在2.10～2.55mmol/L，故口服鈣劑后血鈣濃度不會長時間有很大變化，無法作出藥時曲線；人體吸收的鈣主要經尿排泄，特別是在骨鈣代謝平衡的情況下(如絕經前婦女)，攝入的鈣在腸道吸收后基本不進入骨骼的鈣庫，而由腎臟排泄，因此可以選用尿鈣排出量作為測定鈣劑生物利用度的指標，結合血PTH和血鈣濃度，共同反映不同鈣劑生物利用度的差異。

目前鈣補充劑生物利用度的研究方法主要有：鈣平衡法、腸洗出法、放射性鈣回收法、雙同位素法及口服鈣負荷法。

同位素(穩定性或放射性同位素)示蹤方法(包括放射性鈣回收法和雙同位素法)被認為是單次給藥后研究其吸收情況的最可信方法。此類方法的主要局限性在于只有當標記用的同位素均勻摻入到鈣制劑中后才能用于測定鈣吸收，鈣平衡法被廣泛地用于動物及人體的鈣吸收測量中。該方法要求精確控制飲食中的含鈣量并收集測試期間所有的尿樣與糞樣，受試者必須在代謝室內生活很長時間以保證實驗不受干擾，因此該方法雖然能提供精確的鈣吸收值，但過于昂貴，不適用于快速監測不同鈣制劑的生物利用度的差異。腸灌洗法雖能夠提供腸內較精確的凈鈣吸收，但由于灌洗操作使腸內環境變得不同于正常生理狀態，可能會導致特異的吸收，另外受試者可能難以接受腸灌洗的操作。

口服鈣負荷實驗(OralCalciumLoadTest)又稱口服鈣耐量實驗，當攝入鈣吸收后，血鈣上升和PTH濃度下降導致尿鈣排出增加，本方法通過測量服藥后2小時～4小時尿鈣的升高估算鈣吸收。以往文獻報道：用口服鈣負荷法和標準同位素法在同一個體中所測得的鈣生物利用度是一致的〔8〕；另外，利用口服鈣負荷實驗測得的體內鈣生物利用度與體外鈣片崩解度明顯相關(r=-0.72,p=0.043)〔8〕，口服鈣負荷實驗在禁食狀態下進行，可能與正常狀態的生物利用度有差異；而給予標準餐則會使胃腸道的吸收產生適應性改變(如胃酸分泌增加)而影響鈣劑吸收情況的考察，而且增加了實驗的難度。

總的來說，口服鈣負荷實驗相對簡單，費用較低，實驗結果正確，能較好地反映鈣劑的生物利用度情況，因而在國外已被廣泛采用。

參考文獻

1劉忠厚主編.骨質疏松癥.化學工業出版社.1992.

2GoodmanandGilman''''''''sThe

PharmacologicalBasisofTherapeuties.6thedition.Chapter65,Agentsaffectingcalcification:calcium,parathyroid,hormonecalcitonin,vitaminD,andothercompounds.MacmillanPublishingCo.,Inc.,1980:1524～9

3冷煒.口服鈣制劑的現狀.中國藥事，1995，9(1)：13～4

4CurhanGC,WillettWC,RimmEB,StampferMJ.AProspectiveStudyofDietarycalciumandothernutrientsandtheriskofsymptomatickidneystones.N.Engl.J.Med.1993;328:833～8

5PavelHamet.TheEvaluationoftheScientificEvidenceforaRelationshipBetweenCalciumandHypertension.J.Nutr.1995;125:311S～400S

6HegarthV,StewartB.TheCostofCalciumSupplements.N.Eng1.JMed.1988;319(7):449

7SheikhMS,AnaCAS,Nicar

MJ,SchillerLR.Gastrointestinalabsorptionofcalciumfrommilkandcalciumsalts.N.Eng1.J.Mee.1987;317:532～6

parisonofInVitroandInVivoTestsforDeterminationofAvailabilityofCalciumFromCalciumCarbonateTablets.JournaloftheAmericanCollegeofNutrition1992;11(5):553～60