細支氣管肺研究論文

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關鍵詞：細支氣管肺泡癌

細支氣管肺泡癌(bronchioloalveolarcarcinoma,BAC)在wHO分類中歸于肺腺癌。自1876年malassez報道本病以來，盡管進行了廣泛的研究，不但病因發病機理未闡明，而且其組織發生、亞型分類、以及究竟是肺腺癌的亞型，還是肺癌的獨立類型等等均無統一認識。近年來發達國家的一些研究資料表明，bAC的發生率明顯上升。barsky等［1］統計分析了1955～1990年1527例肺癌各種類型構成比的動態變化發現，鱗癌從56.1%(1955～1960年)下降至22.2%(1986～1990年)；同期，肺腺癌(包括bAC)從14.6%上升至46.5%，大大超過鱗癌。bAC的增長尤為顯著，1955～1960年僅占肺癌的5%，70年代以來迅速上升，至1990年已達24%，幾乎與鱗癌相等。而非bAC肺腺癌變化不明顯，表明肺腺癌的上升主要是bAC發生率增長所致。這與auerbach(美國1991年)和ikeda(日本1911年)的研究結果大致相同。

bAC患者平均年齡低于非bAC腺癌，前者為59.2±11.5歲；后者為64.1±13.5歲。女性肺癌1/4以上為bAC，十分突出［1］。

一、bAC的組織學分型

bAC在鏡下觀察其基本特征和4項診斷標準(周圍型病灶、非來源于中央支氣管、腫瘤細胞沿肺泡間隔生長、肺外無原發性腺癌)已被廣大病理工作者接受。有關亞型分類尚無統一意見。各家從自己的認識提出各自的組織學亞型，如manning等將bAC分為Ⅰ型和Ⅱ型兩個亞型。閻培莎、李維華根據組織結構和細胞形態將bAC分為4型即肺泡型、乳頭狀型、粘液型和混合型。近期的文獻將bAC分為3型［2］：粘液型、非粘液型和硬化型。

1.粘液型：約占bAC的42%，形態改變與maning等的Ⅰ型bAC和閻培莎、李維華［3］的粘液型基本相同。細胞呈杯狀細胞樣，光鏡、電鏡和組織化學檢查均具粘液細胞的特征，往往無間質纖維化，間質無慢性炎癥細胞浸潤，形態學上很難與轉移性腺癌，特別是來自結腸和卵巢的腺癌鑒別。

2.非粘液型：約占48%，與manning等提出的Ⅱ型bAC基本相同。細胞呈立方形或柱狀，表面拱出，可有多核巨細胞，嗜酸性核包涵體。間質常有一定程度的結締組織增生，淋巴細胞浸潤；電鏡觀察見瘤細胞有clara細胞或Ⅱ型肺泡上皮細胞分化的特點。Ⅱ型肺泡上皮細胞分化的bAC可出現核內包涵體，其性質未確定，一般認為是表面活性物質阿樸蛋白(surfactantapoprotein)。

3.硬化型：約占10%。光鏡、電鏡下觀察均與非粘液型相同。不同之處在于本型腫瘤中央區有硬化灶。有作者將此型歸類于“疤痕”，是疤痕誘發癌，還是癌引起的結締組織增生反應導致硬化?尚不清楚，有實驗證明腫瘤內的膠原是新生的，支持疤痕是結果而不是原因。以上3型以非粘液型預后較好。

從組織學分型可以看出，bAC實際上是一類異源性腫瘤，可能來源于細支氣管上皮的clara細胞、化生的粘液細胞或Ⅱ型肺泡上皮細胞。有人認為來源于支氣管上皮的干細胞，向不同方向分化從而顯現不同的表型。

二、bAC的大體分型［1～3］

bAC發生于細支氣管肺泡，故大體表現為周圍型或彌漫型，周圍型肺癌約41%為bAC。根據腫瘤結節的數量，周圍型分為單個結節型和多結節型。單個結節型約占38%，多結節型25%，彌漫型37%，多結節型又可以進一步分為3型：(1)1個肺葉內有多個互不相連(多中心)病灶(占16%)；(2)一側肺累及多個肺葉(6%)；(3)雙側肺受累(3%)，過去認為多結節是氣道或淋巴道肺內播散的結果。最近有文獻報道，部分病例結節是多克隆起源，提示多結節型不一定都是肺內轉移，也可能是多中心發生，多結節型可以發展成為彌漫型。bAC的臨床表現和預后與大體分型關系密切，例如多數患者病變累及一側肺，且病灶位于肺外周部，單個結節，不影響大支氣管，可以長期無癥狀，40%～60%患者因其它原因做胸部x線檢查時發現。彌漫型患者預后較差。

三、bAC的免疫組織化學

bAC的免疫組化研究比較廣泛，涉及腫瘤的標記，基因蛋白，生長因子，以及腫瘤的間質成分等。

1.表面活性物質阿樸蛋白(SAP)：是從肺表面活性物質中提取的一種非血清蛋白，分子量7200～10000，其抗體可與表面活性物質特異性結合，對診斷Ⅱ型肺泡上皮分化的bAC有特異性［3］。此外，還有分子量為35000的阿樸蛋白sAP35。

2.KP16D3蛋白：kP16D3單抗是用猴的肺泡灌洗液經層析提取，kP16D3蛋白，再用蛋白免疫小鼠制備的單抗，kP16D3蛋白由Ⅱ型肺泡上皮細胞合成、貯存、分泌，正常的和增生的clara細胞、Ⅱ型肺泡上皮細胞免疫組化染色均陽性(反映clara細胞與Ⅱ型細胞在胚胎發生學上有聯系)，非粘液型bAC陽性，粘液型bAC、鱗癌、腺泡狀腺癌、小細胞癌均陰性。其特異性、敏感性均比sAP強。文獻報道用于bAC診斷的特異性抗體均系各個實驗室自己制備，還不能廣泛應用。

3.CD44V6［4］：cD44是跨膜糖蛋白家族，其異構體cD44V6與腫瘤的侵襲和轉移有關。向粘液細胞分化，不管是bAC粘液型或非bAC腺癌均不表達cD44V6，向Ⅱ型肺泡上皮或clara細胞分化的細胞是否表達取決于其生長方式和瘤細胞與間質的關系。沿肺泡呈浸潤生長的瘤細胞高水平表達；浸潤生長過程中隨間質反應的增強逐漸消失表達，表明cD44V6，表達與腫瘤的浸潤進展相關。

4.整合蛋白(Integrin)［5］：二聚體的跨膜蛋白，由α1-6，v，β1～4等亞單位組成，介導細胞與細胞，細胞與周圍基質之間的相互作用，從而影響一系列生理、病理過程，包括腫瘤的浸潤轉移等。支氣管與肺泡上皮表達的亞單位和表達強度不完全相同，不同表型的腫瘤表達的亞單位也不一樣，bAC的表達與正常的肺泡上皮基本一致，α1,3，β1強表達，αv弱表達，其它亞單位皆不表達，非bAC腺癌α3.6.V.β1強表達，β4中度表達，整合蛋白的免疫組化染色可以用于鑒別bAC與非bAC腺癌和轉移性腺癌。

5.表皮生長因子和轉化生長因子［6］：生長因子是參與細胞增殖分化的調節因子，有些癌基因可以直接表達生長因子，若持續大量表達可通過自分泌刺激使具有相應受體的細胞持續生長，乃至惡變。有關bAC與生長因子的關系報道甚少，我室用免疫組化方法檢測了bAC和增生的細支氣管肺泡上皮(BAH)的表皮生長因子(EGF)、轉化生長因子α、β(TGFα、tGFβ)、表皮生長因子受體(EGFR)、轉化生長因子β受體-1(TBR-Ⅰ)、以及細胞信息傳遞的關鍵成分蛋白激酶c(PKC)，結果正常細支氣管肺泡上皮、小血管內皮細胞eGF、tGFα均陰性。bAC、bAH陽性，bAC的陽性率與陽性強度比bAH高，輕中度不典型增生eGF、tGFα表達弱陽性，重度不典型增生表達強陽性，正常細支氣管肺泡上皮、小血管內皮細胞eGFR、pKC少量細胞陽性，bAC、bAH表達均增加，二者陽性率無差異，但強陽性率bAC高于bAH。

以上結果揭示不典型增生，尤其是重度不典型增生和癌變的細支氣管肺泡上皮細胞可合成分泌eGF，tGFα，tGFβ，通過自分泌作用于自身的eGFR，tβr-1，可能對細胞的增生，惡性轉化和癌細胞的生長起重要作用。

6.細胞外基質［7］：有作者用免疫組化方法研究了bAC和非bAC腺癌細胞基質的層粘連蛋白(LN)，纖維粘連蛋白(FN)，Ⅲ型和Ⅳ型膠原。發現粘液型、非粘液型以及硬化型邊緣部位的癌有完整的基膜；硬化型中央部包埋在纖維間質中的腺體和非bAC腺癌一樣，基膜斷裂消失。另有報道，Ⅰ型bAC(Manning分類)LN和Ⅳ型膠原包圍瘤細胞形成基膜結構，與鄰近正常組織的基膜一樣呈線狀。fN廣泛分布于肺間質，并沿基膜呈斑點狀分布，Ⅱ型bACⅣ型膠原和fN呈斑點狀或線狀，lN消失或在細胞周圍呈斷裂的短片，與非bAC腺癌所見相同。作者認為根據基膜的表現只有Ⅰ型bAC符合wHO的標準。

四、bAC的癌基因變化

盡管癌基因的致瘤作用受到人們的重視和研究，但有關bAC癌基因變化的文獻報道不多，且實驗結果不完全一致。

1.ras基因：ras基因是具有生物學普遍意義的原癌基因，由k-ras，h-ras和n-ras組成ras家族，其表達產物為p21蛋白，被認為是腫瘤發生的“啟動因子”。rusch等［8］用pCR擴增、寡核苷酸雜交技術檢測20例bAC的ras基因，僅2例有k-ras第12密碼子突變，經擴增產物測序證實，這2例均為第Ⅰ期，有吸煙史。20例均無h-ras、n-ras突變，看來ras基因突變并不常見，不是bAC發生的重要因素，吸煙似與k-ras突變有一定聯系。marchetti等［9］用同樣方法檢測了50例bAC，50例非bAC腺癌的k-ras基因，36%的bAC、26%的非bAC有k-ras第12密碼子點突變，gGT→tGT(48%)；或gGT→gTT(43%)；或gGT→gAT(9%)，bAC與非bAC基本相同，而10例粘液型全部有k-ras突變，40例非粘型僅9例(23%)、8例硬化型僅2例(25%)K-ras突變，粘液型明顯高于其它3型，后三者之間無差異。作者認為bAC為一類異源性腫瘤，粘液型的生物學特性不同于其它型。

2.p53：有野生型和突變型二種，前者為抑癌基因，后者為癌基因，p53基因突變或缺失是許多腫瘤發生的原因，有人認為幾乎所有的肺癌都有p53基因的異常，用免疫組化方法檢測非小細胞肺癌約50%，p53蛋白強陽性表達。有關bACp53變化的報道不一。kitamura等［10］研究了細支氣管肺泡上皮不典型增生(AAH)、bAC和不典型增生樣癌(早期bAC)p53蛋白(Do-7)表達：輕度aAH、高度aAH、aAH樣癌、bAC的陽性率分別為8%、37%、64%、65%，結合腫瘤大小和ki-67免疫組化染色結果分析，作者認為aAH、aAH樣癌是bAC發展的不同階段，也有報告，蛋白(B12)陽性并不常見。

3.p16［11］：屬抑癌基因。marchetti用pCR-SSCPSouthern雜交，dNA序列分析方法研究了30例有淋巴結轉移和33例無轉移的非小細胞癌切除肺標本(含7例bAC)，有轉移30例中5例原發灶和轉移灶都有p16基因突變，其中1例bAC第132密碼子突變gCG→cCG(Ala→pro突變型)，無轉移病例皆無突變，作者認為非小細胞肺癌p16基因突變不常見，僅見于轉移患者。

綜上所述，bAC與非bAC腺癌不同，有其特殊的臨床病理表現，越來越多的學者主張將bAC從肺腺癌中分出來，列為肺癌的一個獨立類型。肺腺癌患者吸煙率并未增加，bAC患者30%從不抽煙，看來吸煙與bAC關系不大，bAC病變很像羊的肺腺瘤病，后者是病毒感染引起，偶有報道牧羊人患彌漫性bAC者，但沒有病毒感染的直接證據。bAC具有發病年齡較低，男女性別無差別，病變多灶性等等特點，故人們又重新提出病毒病因的問題［1］。

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