35年狼瘡性腎炎臨床與基礎研究

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摘要本研究在國內首次發現異常增高的循環白介素-6可導致狼瘡性全身性病理損

害；白介素-6異常增高在狼瘡性小管間質損害過程中可能具有重要作用；白介素-

6及其信息傳遞中的GP130,JunB基因異常表達參與了彌漫性增生性狼瘡性腎炎(LN)

分子發病過程，并率先發現丹參通過增強c-myc蛋白高水平表達而誘導細胞凋亡，

從而對人腎成纖維細胞增殖產生抑制作用。在國內外首次證實巨噬細胞在LN的病人

腎臟局部增殖，且和疾病嚴重程度呈正相關。首次發現白介素受體(sIL-2R)和FLC

T增多是診斷早期活動LN的可靠指標。篩選并建立了一種本病活動性的計分方法；

發現小管間質病變分級對LN腎小球病理、臨床表現、治療、療效及復發的判斷均有

指導意義。在國內首先報道超大劑激素沖擊療法治療嚴重的活動性LN，率先提出適

合我國國情的改進CTX沖擊療法治療LN。發現中藥在促進骨髓造血，對抗CTX等致免

疫功能過度抑制具有一定作用。首次在國內探討了LN尿毒癥的可逆性，并分析發現

SLE死亡最主要原因并非尿毒癥。

狼瘡性腎炎(LN)是一種臨床常見的自身免疫性疾病，嚴重影響著人民的健康。

由于其診斷治療較為棘手，發病機制仍不明確，因此LN的研究一直受到國內外學者

的重視［1～9］，我們課題組對此病作了30多年的臨床和實驗研究，于1963年在國

內最早分析了當時國內最大組別的系統性紅斑狼瘡(SLE)［10］，以后不斷地進行

臨床觀察和研究。近年來隨著細胞分子生物學技術的發展，我們對其分子發病機理

與臨床進行了綜合研究，現總結如下。

1發病機理

1.1白細胞介素-6

白細胞介素-6(白介素-6)與LN發病機理仍然尚不十分清楚，為了確定LN病人體

內是否存在內源性白介素-6表達增高及其來源，我們應用ELISA法檢測58例LN病人

的血清及外周血單個核細胞(PBMC)內白介素-6蛋白的水平［11］，在國內首次采用

原位雜交方法結合IBAS2.0圖像分析系統，檢測其中20例LN病人PBMC在未受任何刺

激時白介素-6mRNA表達強度，并分析3者之間的關系。結果表明該3者水平在LN病

人體內均異常增高，活動期尤其明顯，3者之間互呈直線正相關。提示LN病人PBMC

內源性過度表達和合成白介素-6是其外周白介素-6水平增高的原因之一，異常增高

的循環白介素-6對狼瘡性全身性病理損害，尤其對腎損害具有重要的作用，同時證

明血清白介素-6增高可提示LN處于活動期，對臨床指導治療有一定意義。另外，我

們探討了白介素-6在狼瘡性小管間質病變中的作用［12］，通過檢測42例活動期L

N患者尿白介素-6水平與其中的15例腎小管間質白介素-6mRNA水平，發現42例活動

期LN患者中有36例尿白介素-6肌酐比值＞5ng/mg，其增高程度與尿微球蛋白(β

2-MG)及NAG酶活性水平呈顯著正相關；在15例腎組織切片中，腎小管間質均有白介

素-6mRNA表達，小管間質病變愈嚴重，其表達量愈高，而健康腎組織小管間質幾

乎無白介素-6mRNA表達。提示LN患者活動期尿白介素-6水平異常增高與腎小管間

質白介素-6mRNA異常表達有關，白介素-6在狼瘡性小管間質損害過程中可能具有

重要作用。

有關白介素-6信號傳遞系統中GP130和JunB是否參與了彌漫性增生性LN的分子

病理過程目前國內外尚無報道。我們采用原位雜交技術觀察了20例彌漫性增生性L

N患者腎活檢組織腎小球細胞中白介素-6、GP130和JunBmRNA表達，并分析其與患

者腎小球系膜區增寬和尿蛋白之間的關系［13］，結果在國內外首次發現彌漫性增

生性LN患者白介素-6、GP130JunB基因mRNA表達分別是6.6±0.9，8.6±0.9和6.7

±0.8，較對照組明顯增加(P＜0.01)；白介素-6、GP130mRNA表達與系膜區增寬和

尿蛋白排泄量呈正相關。提示白介素-6及其信息傳遞中的GP130和JunB基因異常表

達在彌漫性增生性分子發病機理中起一定作用，為LN的分子病理機制提供了新的實

驗依據。

1.2細胞凋亡

近年來，細胞凋亡理論的引入為LN發病機制的研究開拓了一個新的領域。LN與

細胞凋亡之間具有密切的相關性［14］。我們率先在國內成功分離培養LN患者腎活

檢組織的成纖維細胞，探索環磷酰胺能否通過誘導細胞凋亡來減輕纖維化病變，觀

察環磷酰胺衍生物4-氫過氧環磷酰胺(4-hydroperoxycyclophosphamide,4-HC)對L

N患者腎間質成纖維細胞凋亡的影響［15］，結果發現4-HC可明顯促進其凋亡，這

為臨床應用環磷酰胺治療LN、減輕腎間質纖維化和延緩腎功能惡化，提供新的實驗

證據。另外檢測了丹參(ρ=10g/L或20g/L)對人腎成纖維細胞氚標記胸苷(3H-Td

R)摻入率的影響，并用流式細胞儀檢測細胞的程序性死亡(programmedcelldeat

h)即凋亡(apoptosis)［16］，結果顯示：丹參對人腎成纖維細胞增殖有抑制作用

，且呈劑量依賴性。流式細胞儀檢測程序性細胞死亡結果表明，丹參可促使人腎成

纖維細胞發生程序性死亡，呈劑量依賴性。丹參通過使c-myc蛋白高水平表達而誘

導細胞凋亡，從而對人腎成纖維細胞增殖有抑制作用。

1.3巨噬細胞

巨噬細胞的局部增殖在LN發病機制中的作用尚無人報道［17］。在LN性腎炎的

腎病理組織切片中發現許多巨噬細胞，傳統觀點認為腎臟中的巨噬細胞來源于血液

的單核細胞，這些巨噬細胞在腎組織中不再增殖。我們的研究在世界上首先發現巨

噬細胞在LN病人腎臟局部增殖，其增殖程度和疾病嚴重程度呈正相關，例如在Ⅳ型

LN，增殖的巨噬細胞明顯多于Ⅱ型LN［18，19］。提示巨噬細胞局部增殖在LN的致

病中起重要的作用，同時也為尋找新的治療手段提供了新線索。由于巨噬細胞局部

增殖使炎癥反應放大，如能抑制巨噬細胞的局部增殖，使能有效地抑制疾病的進展

［20］。

2臨床研究

2.1臨床表現與病理

臨床上我們對LN特點進行了全面和系統的臨床觀察，包括對老年LN［21］、兒

童LN［22］和SLE臨床免疫學特征［23］進行了研究。發現LN仍以女性為主，但臨

床免疫學特征也有差異。通過對66例男性和463例女性患者臨床特點的比較，發現

男女之比為1∶7，男性出現腎損害的間隔時間短于女性(P＜0.05)，以腎損害為首

發癥狀者較女性多見(P＜0.05)；男性脾腫大、盤狀紅斑等癥狀高于女性(P＜0.05

)，但關節痛、蝶形紅斑等低于女性(P＜0.05)；男性死亡率Ⅴ型LN發病率高于女性

［24］。另外對152例LN的呼吸系統臨床表現［25］、系統性紅斑狼瘡(SLE)肺胸膜

病變［26］和LN并腎性尿崩癥［27］也進行了觀察研究。對SLE患者心臟病變也進

行了研究［28］，結果發現有超聲心動圖異常的79例(61.24%)，其中瓣膜異常52例

，心包積液36例，心肌異常24例，兼有不同程度的瓣膜、心肌或心包病變者34例，

有抗磷脂抗體的患者心瓣膜損害的發病率較高(67.3%)，提示這種抗體在SLE患者心

瓣膜病變的發病機制中可能有促進作用。我們曾報道了SLE的臨床免疫學特征，例

如抗Rib-P是診斷SLE的重要指標，但我們首次發現抗Rib-P陽性和陰性組腎損害無

明顯的差別，它與SLE神經系統損害和關節炎等關系密切［29］，通過對130例與1

60例LN免疫血清指標進行觀察［30］，結果進一步證實：①抗Sm抗體與疾病活躍程

度相關，可作為判斷病情、監測療效的血清學指標；②抗Sm抗體陽性常伴內臟病變

、皮膚損害嚴重，易脫發；③抗Sm抗體為標記性抗體，對SLE診斷特異性很高，此

與國內外報道相似。我們也報告了經腎活檢診斷的75例LN，分析了其臨床、實驗室

和病理檢查資料［31］，結果病理類型以彌漫增生型最多，活動性指數的病理積分

也以該型最高，此與國內外的認識一致。另外對系統性紅斑狼瘡的誤診進行了分析

［32］，這些觀察極大地豐富了LN腎外臨床表現的研究內容，補充了SLE的臨床研

究的某些空白點。

2.2活動指標

LN活動指征的判定對診治本病具有非常重要的意義。為了尋找更加準確合理地

評估SLE(LN)活動的客觀指征，我們在國內首次對30例LN患者尿中內白介素-2受體

(IL-2R)和免疫球蛋白自由輕鏈(FLCT)進行了觀察，結果發現sIL-2R和FLCT增多是

診斷活動LN早期可靠指標［33～35］，研究了尿白介素-6檢測在SLE病情判斷中的

價值［36］，結果發現各型LN患者尿白介素-6水平均明顯升高，其中隱匿型尿白介

素-6水平已有明顯升高，腎功能不全型尿白介素-6水平顯著高于隱匿型、腎炎型或

腎病綜合征型。活動期LN患者尿白介素-6水平顯著高于非活動期，經治療后明顯降

低，復發時重新升高。WHOⅣ型LN患者尿白介素-6水平明顯高于其他病理類型。此

外，尿白介素-6水平與血清白介素-6水平不相關，但與抗dsDNA抗體相關。因此提

示尿白介素-6檢測可作為LN早期診斷、活動性監測、療效及復發判斷的非創傷性生

化指標之一，并可部分替代腎活檢。另外我們觀察了LN活動期和環磷酰胺(CTX)加

激素沖擊治療后8周患者晨尿白介素-8水平的變化［37］，以治療穩定期的LN患者

作對照，發現LN活動期患者尿白介素-8水平顯著高于穩定期LN患者；CTX加激素治

療8周后的白介素-8水平顯著低于治療前，狼瘡活動的臨床癥狀和生化指標明顯好

轉，提示尿白介素-8水平與LN的病變活動密切相關，并可作為LN活動和預后評估的

一個重要參數。在國內首次以臨床醫師的判斷作為疾病活動程度的外部標準，對1

17例LN患者的資料進行單因素相關分析和多元回歸分析，篩選出了與LN疾病活動程

度相關性最好的臨床與實驗室指標，并建立了一種疾病活動性的計分方法［38］。

結果篩選出14個最能提示疾病活動性的參數，并以各參數在多元回歸分析中的回歸

系數作為其各自的加權分(略加簡化)，建立的這種LN疾病活動程度的計分方法，即

活動性指數，它能較簡便、合理、有效地測定LN的活動程度。我們也探討了經腎活

檢的75例LN，并分析了其臨床、實驗室和病理檢查資料［39］。全部病例的腎活檢

結果均有腎臟的免疫病理學及組織病理學異常。病理類型以彌漫增生型最多，活動

性指數的病理積分也以該型最高。LN的臨床表現、實驗室檢查與病理類型有一定的

相關性，通過觀察不同病理類型LN的腎損害表現及實驗室特點，提出了根據LN臨床

表現和實驗室檢查結果，可以大致推測其病理類型，估計腎損害的嚴重程度，以指

導治療，判斷預后。對LN患者腎小管間質病變(TIL)病理分級與臨床的關系也進行

了研究［40］，發現活動性LN中TIL發生率高，小管功能改變較早，發生率相對較

高。提示小管間質病變分級對LN腎小球病理、臨床表現、治療、療效及復發的判斷

均有指導意義。

2.3治療

以前腎上腺皮質激素一直是治療的主要方法。我們在國內較早系統地介紹并應

用此類方法治療LN［41～47］。曾于1983年首次報道超大劑量激素沖擊療法治療嚴

重的活動性LN6例［48］，療效滿意，即采用甲潑尼龍1g/d或地塞米松150mg/d

，加入50g/L葡萄糖液300mL中靜脈滴注，每d1次，3d為1療程。然后口服潑尼

松40～60mg/d，4周后逐漸減量，至維持量，必要時，隔2周可重復使用沖擊療法

。1991年我們率先提出LN治療上的新概念，應著重使用環磷酰胺，在國內外首創適

合我國國情的改進CTX沖擊療法治療LN［49，50］，在急、重癥LN治療的初期，靜

脈注射CTX以每2周1次，每次8～12mg/kg，連用2d，有利于及時緩解病情，提高

療效，治療后病情減輕時改為每月1次，如果狼瘡活動基本控制后應以每3個月1次

，以鞏固療效，這些研究結果已廣泛的被國內同行認同和采用，部分內容已成為國

內目前治療本病的常規方法。并首次報道環磷酰胺大劑量沖擊治療LN并發狼瘡腦炎

見效快，副作用少，優于以往的激素療法［51］，同時報道了狼瘡性腎炎所致腎病

綜合癥的治療［52］，最近我們探討了不同活動程度的重癥LN患者使用環磷酰胺沖

擊治療的最佳間期與合理劑量［53］，也研究了小劑量環孢霉素A(CsA)與環磷酰胺

(CTX)治療比較，結果兩者總體療效相當［54］。LN所致的尿毒癥，過去一直認為

是不可逆轉而放棄治療，僅以透析維持生命，我們在國內率先介紹了狼瘡性腎炎尿

毒癥的新療法［55］并報道了狼瘡性腎炎尿毒癥的可逆性的研究，以激素和環磷酰

胺治療17例透析中的LN患者，16例獲得成功［56］。我們研究發現在下列情況：尿

毒癥早期(病史小于2年，影像學檢查雙腎未縮小，腎功能急劇惡化，有狼瘡活動者

)的病人，在腹膜透析的基礎上，可用標準激素療法及環磷酰胺(CTX)治療。另外我

們研究發現在腹膜透析或血液透析輔助治療下激素和細胞毒性藥物(環磷酰胺)對狼

瘡腎炎(LN)尿毒癥的逆轉具有重要作用，但腹膜透析組的療效明顯優于血液透析組

［57］，其原因可能與腹膜透析的特點有關，腹膜透析是一種接近生理狀態的透析

方法，能保護殘存腎功能［58］，提示有LN尿毒癥者應盡可能選擇腹透作輔助治療

。

中西醫結合治療LN是我們臨床研究的重要內容之一，我們的成果受到國內外學

者的重視和引用［59，60］。我們較早介紹并應用了中醫及中西醫結合治療LN，提

出進一步開展中西醫有機地結合治療LN的研究［3，61～63］，為我國中西醫結合

研究本病提供了新的思路；并較早開展了系列研究，包括中西醫結合治療重癥LN［

64］、LN急進型［65］和LN并發帶狀皰疹［66］。通過對LN采用中西結合方法治療

并與單純用西藥治療進行對照觀察，結果顯示中西結合治療組的總有效率高于對照

組［67］，初步顯示中西醫結合組在提高療效、減少復發和減少副作用方面，均優

于西醫組［68］；首次發現中藥在促進骨髓造血［69］、對抗CTX等致免疫功能過

度抑制具有一定作用［70］。對LN尿毒癥研究方面，顯示在腹膜透析下用中西醫結

合方法治療較單純采用西醫治療的效果好［71］。

2.4預后

對LN預后也作了較深入系統的研究，例如采用非參數乘積限估計法分析生存率

COX模型分析預后因素，調查了588例患者的長期存活率并分析影響存活率的預后因

素，結果LN病人1、5、10、13年存活率分別為88.0%、74.2%、59.1%及53.4%。影響

生存的因素有血清肌酐≥12μmol/L，尿細胞管型，系統性紅斑狼瘡活動指數(SL

EDAI)≥20分，年齡≤15歲，合并感染及腎臟病理WHO分型Ⅳ型，其中，血清肌酐升

高及狼瘡活動指數≥20分是獨立的預后影響因素，激素加環磷酰胺治療能提高存活

率［72］，提示腎臟受損及狼瘡活動程度是影響LN預后的重要因素，積極的免疫抑

制治療有利于改善預后。這是目前國內最大的病例樣本數和觀察時間最長的病例。

另外我們對465例SLE患者中的90例死者死因進行分析［73］，結果最主要死因是S

LE本身40例(44.44%)，其次是感染30例(33.33%)，心血管疾病12例(13.33%)，SLE

與感染致死較常發生于年輕患者，SLE死亡多發生在診斷后的頭3年，SLE死亡最主

要原因是SLE本身。故對SLE活動應積極治療，但不能過度，以免引發感染而死亡。

我們首次在國內探討了LN尿毒癥的可逆性［74］，在15年中37例已開始進行透析的

LN患者，予以積極的激素和CTX治療，結果83.8%的患者脫離了透析，停止透析平均

時間為(40.6±21.5)個月，停止透析半年以上的血肌酐值平均為(179.36±88.24)

μmol/L。提示需要透析的LN患者，并不等于終末期腎病；在有適應癥時，經積極

治療，腎衰有逆轉的可能［75］。以往認為LN死亡的主要的原因是尿毒癥，我們通

過對586例LN中死亡的119例進行死因分析，發現各器官受累的常見程度依次為腎、

腦、肺、肝，主要原因并非為尿毒癥［76］，這些研究對改善本病的預后，正確判

斷預后具有一定的重要作用。

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