進展期胃癌治療發展走勢

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在我國．胃癌為主要的惡性腫瘤．雖然早期胃癌的診斷率已有所上升．但進展期胃癌仍占近90％的比例。在今后相當長的一段時期內。欲要提高胃癌的整體療效．除應繼續加大力度提高早期胃癌的診斷率外．如何通過不斷探索新的綜合治療的理念與方法、切實提高進展期胃癌的療效。將至關重要。

一、腫瘤分期(型)對外科綜合治療的影響

1．術前分期的意義：胃癌術前分期的概念已逐漸被接受．其最重要的意義在于幫助I】缶床醫生在術前能對原發腫瘤與其侵襲、轉移范圍等有一明確的了解，從而指導我們是否應首選手術、選擇何種手術方式、是否實施新輔助放化療及其方案、療效的判斷和預后的評估等，以減少治療的盲目性。傳統的胃癌術前分期手段包括胃鏡、鋇餐x線雙重對比造影檢查等；近年來，內鏡超聲檢查(EUS)、多層螺旋CT(MSCT)、磁共振成像(MRI)、正電子發射體層成像(PET)與腹腔鏡超聲檢查(LUS)等技術的普及，使胃癌術前分期的準確性有了明顯的提高．從而在技術上基本滿足了臨床上開展這一項目的需求[1_2]。因此，有條件的單位都應將其作為常規性工作來開展．

2．臨床病理分期演進的意義：胃癌臨床病理分期是指導術后治療與判斷預后的重要指標。目前．在臨床上使用的主要有國際抗癌聯盟(uicc)與日本胃癌研究會(JGCA)制訂的兩種胃癌TNM臨床病理分期法。其中，原發腫瘤的浸潤深度(T)及轉移淋巴結(LNs)數目是胃癌根治術后最重要的預后因子。JGCA與UICC分期法原來對LN分級曾都以淋巴結轉移的解剖學范圍為依據．但自第5版UICC與第14版JGCA分期法始．N分期決定因素已由淋巴結的轉移范圍先后更改為轉移數目．使兩者LN的分級基本一致[3】。第7版UICC的TNM分期同前幾版相比．也有一定改動．主要表現定義為N。(無淋巴結轉移)、N，(1—2枚淋巴結轉移)、N：(3。6枚淋巴結轉移)、N，a(7。15枚淋巴結轉移)及N3b(15枚以上淋巴結轉移)[引。為明確新版UICC的N分期相比于舊版的優勢．各國學者進行了有關研究。所得結論總體認為．新版UICC或JGCA分期法中，N分期是顯著的獨立預后因子：相比舊版的N分期，在預后價值上更加科學和可靠；同時。對外科手術中合理的淋巴結清掃范圍也更具有科學指導價值。因此，從事胃癌治療的外科醫師．必須掌握臨床病理分期的演進內容與意義．使之更加規范地開展外科綜合治療工作。

3．分子病理分型的意義：鑒于腫瘤是一類分子水平高度異質性的疾病．而傳統上的臨床病理分期僅能對臨床治療提供腫瘤形態學的信息．尚難以反映個體間腫瘤分子生物學的差異．故對于選擇“個體化”的化療或分子靶向治療，仍有較大的局限性。因此。基于應用高通量芯片技術所獲悉的、以腫瘤分子表達為特征的分子病理分型(molecularpathologicalclassification)已成為未來發展的關鍵性技術。高通量的基因分析可以是DNA水平的基因多態性分析、DNA甲基化分析與基因拷貝數分析，也可以是RNA水平的基因表達譜分析、微小RNA表達譜分析與蛋白表達水平的蛋白芯片分析等。做好分子病理分型是實現胃癌個體化治療的基礎．理想的個體化治療就是依據腫瘤個體分子信息表達的差異。選擇最合適的化療或分子靶向藥物．達到最佳療效與最小不良反應。目前．胃癌分子病理分型的研究已見于臨床應用的初步報道[孓63。有望通過高通量組學研究．提取不同亞型胃癌的特征基因．再結合大樣本臨床驗證．從而獲得有臨床推廣價值的胃癌分子病理分型．這一新技術無疑將是全面提升未來臨床療效的關鍵之舉。

二、進展期胃癌外科治療的發展

1．根治性手術的標準化：對于進展期胃癌，經過近30余年的臨床探索．根治性手術的合理范圍已經有了基本的共識，這主要取決于大樣本、多中心與前瞻性臨床研究所提出的證據．其中包括對進展期胃癌淋巴結轉移規律的重新認識與各種淋巴結清掃術后療效的比較。近10年來，從我國幾個主要的胃癌臨床中心發表的文獻中可見．幾乎一致推薦D：胃癌根治術作為治療進展期胃癌的首選標準術式，其主要優點包括：(1)對約80％以上的T：、T3胃癌可以達到Ro切除；(2)手術并發癥發生率低，需再次手術者通常不超過4％．手術死亡率低于2％：(3)R。根治性手術后5年生存率總體達到50％以上，甚至可接近70％。至于聯合臟器切除或擴大淋巴結清掃等擴大性根治術．其手術指征也趨向一致．即對于未受腫瘤直接浸潤的臟器原則上應予以保留．且由于手術技巧的進步．通常可以做到在保存臟器的前提下廓清臟器附近的淋巴與脂肪組織：至于曾經盛行一時的合并腹主動脈旁淋巴結清掃術(PAND)也因最終Sasako主導的日本臨床腫瘤學會的前瞻性研究報告(JCOG9501)出臺而更趨理性，在此報告中，針對523例Tzb、T3或T4胃癌患者．將施行D：加PAND術的260例患者與僅作D：根治術的263例進行多方面比較，結果發現．前組手術并發癥發生率大于后組(28．1％比20．9％)，前組手術時間延長、術中出血量明顯增多，但兩組術后5年生存率基本一致(70．3％比69．2％)[引。由Yonemura等[s]主導的東亞國家臨床研究報告也有類似的結論。因此．目前已不推薦對進展期胃癌患者施行預防性PAND手術。

2．微創手術的指征與應用：以腹腔鏡技術為代表的微創手術在治療早期胃癌中．已經取得了十分理想的療效．而針對進展期胃癌患者．是否適合開展微創性手術。目前仍有一定的爭論．關鍵是國內尚缺乏符合循證醫學要求的隨機性對照臨床研究結果。鑒于國內某些醫學中心已經積累了數百例胃癌腹腔鏡手術的臨床經驗．標準化淋巴結清掃技術日趨成熟，因此．對局限于胃周淋巴結轉移的部分進展期胃癌患者．可以開展探索性的腹腔鏡胃癌根治術。國外學者對此往往持比較謹慎的態度．最重要的是不能過于追求微創的效果而替代根治手術的重要性。目前，在沒有獲得充分證據的情形下。尚不宜普及對進展期胃癌的微創手術。近年來．達芬奇機器人手術系統的問世．為胃癌的微創外科治療開辟了新的途徑，該系統手術以其智能化、高清晰的3D視野、靈活的操作系統彌補了腹腔鏡技術的某些不足．在手術過程中更能體現手術者的意志，但由于對機器人胃癌根治術尚缺乏明確的手術適應證與手術操作上的規范，因此．大多數學者仍然建議可先從相對早期的患者開始．不斷累積經驗。最終實行規范化的操作．以求得最佳的手術效果。

3．強調提高術后生存率與生活質量的一致性：手術的效果如何并非單由生存率來決定．患者術后的生活質量(qualityoflife，QOL)也是考量手術效果的重要標志．滿意的手術效果不但能使患者術后長期存活．而且能保持患者良好的生活質量。針對進展期胃癌來說．手術后消化道重建方式是決定術后生活質量的關鍵因素．雖然全胃切除術后的消化道重建方式已多達70余種．次全胃切除后的重建方式也有20多種．但仍無一種重建方式是完全令人滿意的。根據多數研究報告．作術后消化道重建時應了解(1)操作不宜繁瑣復雜，相對簡單方式的效果并不亞于繁瑣復雜的方式；(2)防止胰膽液反流性食管炎是選擇術式的重點．故無論全胃抑或遠端次全胃切除術后．各式改良的Roux—en．Y胃腸重建術仍是主要的選擇：(3)食物生理性排空途徑對維持某些消化道激素分泌、促進營養要素的吸收具有重要意義；(4)進行腸段間置術時，要考慮到由于切斷腸管神經肌肉所造成的排空動力性障礙。總之．對于術后合適的消化道重建方式還將繼續進行深入的研究。

三、進展期胃癌綜合治療的發展

1．圍手術期的化療：有關進展期胃癌圍手術期化療的報告不斷更新．MAGIC試驗的結果顯示，給予術前3療程ECF加手術加術后3療程ECF的聯合治療方案．與單純手術組作隨機化比較后顯示，聯合治療組的無病生存期與5年生存率均有明顯延長(23％}=L3鐋)，無復發轉移率下降34％(P<0．01)，死亡率下降25％(P<0．01)；該研究表明，對于局部進展期胃癌．給予圍手術期化療加手術治療．可以達到降低腫瘤分期、提高根治性切除率和改善長期生存率的效果[引。另外，近年來，無論是大樣本的Meta分析[?o]還是一國或多國進行的多中心胃癌輔助性化療研究結果．都提示對于Ⅱ、Ⅲ期胃癌在施行根治性手術后，無論輔以單藥[如替吉奧(s一1)、ACTS—GC方案][¨]抑或多藥聯合化療(如XELOX，CLASSIC方案)m]。都能降低腫瘤復發率、延長無病生存期(DFS)并最終提高患者3年和5年生存率。但是圍手術期化療仍有不少難題需要克服，如有效化療周期與持續時間、不良反應與耐藥性以及合理的多藥配伍聯合給藥等均有待于在進一步多中心、前瞻性、隨機化的臨床研究中加以解決。

2．放射治療的臨床應用：在我國，針對胃癌的放射治療工作尚不普及，但隨著放療設備與技術的更新．對進展期胃癌的術前、術中與術后放療等都101有了較快的發展。尤以放療聯合化療、分子靶向治療的效果更佳。據舢ani等[13]報道的RTOC9904二期臨床試驗結果，術前對局部進展期胃癌給于同步放化療．可提高凡切除率達70％～91％，降低腫瘤分期．延長中位生存期達22．1。33．7個月，部分患者(26％)術后病理分期可達pCR或pPR，患者預后有明顯改善。一項有關手術聯合放化療與單純手術對比治療556例Ⅲ期胃癌患者的三期臨床研究報告fSWOG．9008)表明。所有患者均隨訪5年，聯合治療組的平均生存期較單純手術組明顯延長(36個月比27個月。P=-0．005)。3年總生存率為50％}=L41％，無復發生存率為48％比31％，表明手術聯合放化療可使部分進展期胃癌患者從中獲益[14]。至于術中放療能否改善患者生存率還無一致性的結論，還需積累更多的臨床病例．并期待在多中心的研究中予以解決。

3．分子靶向治療的應用前景：胃癌分子靶向治療已進入臨床應用階段．2009年發表的ToGAⅢ期臨床研究報告．針對人表皮生長因子．2(HER．2)表達陽性、無法手術切除的局部晚期、復發或轉移的594例胃癌患者，給予曲妥珠單抗(trastuzumab，又名herceptin)、氟尿嘧啶類藥物與順鉑聯合治療，結果發現．聯合曲妥珠單抗治療組較之單純化療組總生存期延長2．7個月(11．1個月比13．8個月。P=0．0048)．無進展生存期從5．5個月提高到6．7個月(P=0．0002)，聯合治療組患者的臨床反應率從34．5％提高到47．3％(P_O．0017)‘?引。另一項發表于2010年的AVAGAST研究報告．旨在應用重組的人源化單克隆抗體一貝伐珠單抗(bevacizumab)。特異性地中和人源VEGF．從而阻斷血管內皮細胞增殖與新生血管形成(anti—angiogenesis)，達到抑制腫瘤組織增殖的目的。結果顯示．化療藥物聯合貝伐單抗組較之聯合安慰劑組治療晚期胃癌．總生存期分別為12．1個月比10．1個月(P=0．1002)、無進展生存期分別為6．7個月比5．3個月(P=O．0037)、客觀緩解率(ORR)分別為46％比37％(P=-0．0121)Ⅲ]。這些結果均初步顯示了胃癌分子靶向治療的有效性．為今后臨床上探索更為有效的分子靶向治療提供了有益的經驗．