ACA抑制腫瘤研究論文

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【關鍵詞】aca((1’S)1’acetoxychavicolacetate)；抑制；腫瘤形成

癌癥嚴重威脅著人類的生命。藥物在癌癥治療中起著舉足輕重的作用。研究抗癌藥物的作用機制，對癌癥的防治具有重要的意義。本文就ACA抑制腫瘤形成的機制做一簡單綜述。

1ACA的來源及抑制腫瘤效果

ACA((1’S)1’acetoxychavicolacetate)是Languasgalanga(Zingiberacease)根的提取物，這種植物主要種植在中國、印度、以及東南亞的一些國家，Languasgalanga(Zingiberacease)的根被認為具有抗氧化的活性。近年來的研究表明，ACA在抗癌癥方面更加表現出誘人的前景。

2ACA抑制腫瘤形成的機制

2.1ACA抑制了自由基迸發

細胞受到外界刺激，會誘導自由基的迸發。當防御系統功能低下時,異常增多和積累的自由基對生物機體造成一系列的氧化損傷，導致細胞膜損傷，DNA堿基氧化，DNA鏈斷裂，染色體變形，蛋白質失活等。已有研究表明，自由基參與了腫瘤形成的信號傳導途徑，在致癌過程中起著重要的作用。Nakamura等［1］在TPA誘導鼠皮膚癌形成的實驗中，用Genistein和HC(1’hydrooxychavicol)做對照實驗，結果發現ACA抑制了TPA誘導的細胞H2O2的形成，體外實驗也表明了ACA對O2表現出一定的抑制活性，而HC和Genistein不論在體外還是在體內，都表現出了較弱的抑制性。由此可見，ACA不是活性氧的清除劑，而是活性氧產生的抑制劑。在實驗中還發現，ACA抑制TBARS(巴比妥酸反應產物)形成，TBARS是H2O2在金屬離子催化的條件下形成的，在實驗中沒有觀察到TBARS形成，這就說明產生H2O2的途徑被抑制或被阻斷。ACA抑制TBARS的形成是ACA抑制H2O2的產生的另一個確鑿證據。

Takeuchi［2］指出細胞外的O2由質膜上的NADPH氧化酶產生，通過離子交換進入細胞中，在細胞內產生了H2O2。Lundqvist［3］也證實了H2O2的產生與NADPH氧化酶的活性有關，Nakamura認為在TPA處理的細胞中，活性氧的迸發主要是通過NADPH途徑產生。這說明了ACA抑制了NADPH氧化系統。但值得注意的是，細菌生物堿Staurosporine是對AlkaloidproteinKinaseC沒有任何抗氧化活性的抑制劑，它抑制了嗜中性細胞的O2的產生［4］，有趣的是，ACA沒有改變蛋白激酶C的活性［5］。這表明ACA在NADPH氧化系統中，存在新的抑制途徑，這有待于進一步研究。

2.2ACA抑制了細胞增生

在腫瘤形成的研究中已發現，上皮的增生和發育異常是形成食道癌的早期標志［6］，細胞死亡和細胞增生被認為與腫瘤的形成有關，在腫瘤形成過程中扮演著重要的角色［7］。

現已證實，抗癌癥藥物Indole3cabinol、Sinigrin和Protocatechuicacid抑制腫瘤的機制是通過抑制細胞增生來抑制腫瘤因子的形成［8，9］。Klaunig［10］也發現，一種含有Catechin的綠茶是通過抑制細胞增生而表現出抗癌活性。Kawabata等［11］在NMBA誘導形成的鼠食管癌形成的實驗中發現，ACA抑制了細胞增生和發育異常的現象，同時，ACA降低了細胞內PCNA（增殖細胞核抗原）指數。Nakamura等［1］也報道了ACA能減緩上皮細胞的有絲分裂，并且降低了PCNA指數。在ACA抑制4NQO和AOM誘導腫瘤形成的實驗中，也得出了相同的結論［12，13］。這可能的原因是，化學致癌劑誘導細胞激活了體內包括活性氧產生在內的各種代謝途徑，ACA抑制了活性氧的產生、細胞脂氧化物酶被氧化、線粒體功能失調、蛋白質或糖類降解等一系列的生化事件，抑制了細胞增生或程序化死亡。分子生物學方面的研究結果發現，cfos、cjun、cmyc等幾個基因與細胞的擴繁和分化有關［14，15］。Mori等［16］用人體癌細胞(Colo320)，結合體外分析的方法，通過基因瞬間表達的MTS分析和DN段分析，得出ACA是通過抑制細胞增生抑制了細胞腫瘤形成的結論。這被認為是ACA在抑制腫瘤形成的另一個途徑。

Ahn等［17］報道了Ellagicacid能抑制腫瘤形成，這是因為PhaseⅠ酶降低了細胞的代謝活性，抑制了催化活性和基因表達，進而影響了PhaseⅡ酶的表達。由此可見，抗癌劑抑制細胞增生的可能機制是由于降低了細胞代謝活性，增強了細胞脫毒作用和抗氧化活性，抑制了DNA的突變和癌癥基因的活化，進而抑制了腫瘤的形成。Kawabata等［11］發現用NAMB處理后，細胞中的細胞色素P450發生異構變化，在細胞內誘導發生一系列的生化反應，在鳥嘌呤的O6和N7位形成DNA的甲基化，O6MeG的產生，使堿基配對出現錯誤，引起了基因突變，誘導了癌癥基因表達，形成了腫瘤。同樣，在4NQO誘導腫瘤形成的過程中研究發現，4NQO在體內首先還原成4HAQO，然后和DNA發生反應，導致DNA突變［12］。Wei等［18］也發現，TPA處理會誘導產生H2O2的形成，H2O2和質膜上的脂類形成過氧化物，隨后分解并轉變成具有誘導性的化合物，改變了代謝途徑，影響了DNA的合成，增加了突變的可能性。這對認識ACA抑制腫瘤形成的途徑和機制提供了一定的線索。但是，在這些模式中，由于缺乏對PhaseⅠ和PhaseⅡ兩個階段酶的活性和DNA是否發生了甲基化的相關報道，ACA是否通過抑制DNA的突變而抑制了腫瘤的形成，目前還無法下一個肯定的結論。

組織化學研究表明，TPA的處理使細胞的形態發生改變（如炎癥反應、浮腫形成以及白細胞浸潤等），ACA抑制了細胞浸潤，減少了白細胞增長的數目，同時也降低了PCNA指數［1］。這些研究更加完善了ACA通過抑制細胞增殖途徑而抑制了腫瘤形成機制的理論。

2.3ACA抑制了核因子NFκB

長期的炎癥被認為是癌癥形成的一個主要原因［19］，O2的形成使細胞的形態改變，并且能夠導致炎癥產生；另一方面，大量的研究表明NO的產生也與消化道中腫瘤的形成有關［20］。NO的釋放與iNOS（誘導型一氧化氮合成酶）有關。NO和O2發生反應，形成的過氧化氮能夠導致基因突變和腫瘤形成［21］。

研究發現，核因子NFκB是Rcl(p50)/NFκB(p65)蛋白質家族的成員［22］，NFκB因子誘導了炎癥形成的中間體(包括和iNOS、COX2、TNFα基因的轉錄和表達［23］。當細胞受到外部刺激，細胞體內會發生一系列的磷酸化和蛋白激酶活化的反應，就會激活NFκB因子。NFκB因子的激活與IkB激酶有關，而IκB的降解對NFκB因子以及一些炎癥產生的信號途徑的誘發至關重要［24］。Murakami等［25］在巨噬細胞RAW264.7中，通過LPS/IFNγ（脂多糖/干擾素γ誘導的IκB的降解的研究發現，ACA通過IκB的降解，抑制了NFκB因子的激活，而抑制了iNOS和(COX)2的基因表達。這進一步揭示ACA抗腫瘤形成的部分的分子機制。

2.4ACA誘導腫瘤細胞的死亡

Moffatt等［26］在Ehrlichascites腫瘤細胞的研究中，用ACA對細胞活力的研究中發現，ACA誘導了腫瘤細胞失去活性，但用酪氨酸蛋白激酶的抑制劑HerbimycinA處理后，細胞沒有死亡；另外，在ACA處理的30min之內加入抗氧化劑NAC，可以使細胞恢復活力。通過WestenBlotting分析，在劑量和時間依賴模式中，ACA加速了幾個被編碼的大小為27KDa和70KDa的蛋白質的酪氨酸磷酸化，然后導致細胞死亡；另外，細胞中的一些蛋白(如谷胱甘肽)被還原，使細胞失去了活性，導致腫瘤細胞死亡。這一結果揭示了ACA抑制腫瘤形成的新的機制，同時也為抗癌藥物的設計提供了新的思路。

3結束語

總之，腫瘤的形成是一個復雜的過程，ACA對腫瘤形成的抑制存在著多條途徑。研究ACA抗腫瘤形成機制，可以準確地瞄準腫瘤發病過程中藥物治療的靶分子，并且為新的基因工程抗癌藥物的設計和多種抗癌藥物的協和治療等方面提供新的思路。

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