放射性藥物化學(xué)前體藥學(xué)研究

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摘要：放射性藥物一般由放射性核素和非放射性成分2個部分組成，兩者結(jié)合后可將其遞送至體內(nèi)特定部位，并利用前者的輻射屬性發(fā)揮診斷和治療作用。本文中放射性藥物化學(xué)前體是指通過化學(xué)合成制備的非放射性物質(zhì)(以下簡稱化學(xué)前體)，用于制備放射性藥物藥盒和PET放射性藥物等。目前中國無化學(xué)前體的概念，尚無包括化學(xué)前體在內(nèi)的放射性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則或技術(shù)要求，不利于放射性藥物的研發(fā)。本文擬通過對歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)化學(xué)前體相關(guān)技術(shù)要求的介紹，探討中國化學(xué)前體藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)要求，為此類藥物的研發(fā)提供參考。

關(guān)鍵詞：放射性藥物；放射性藥物化學(xué)前體；藥學(xué)研究；技術(shù)要求

放射性藥物是指用于臨床診斷或治療的放射性核素制劑或者其標(biāo)記化合物，廣泛應(yīng)用于腫瘤診療、心肌顯像、神經(jīng)退行性疾病早期發(fā)現(xiàn)和炎癥組織成像診斷等，實現(xiàn)生理和病理過程的快速、無損實時成像，是分子影像和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重要基石，為真正意義上的早期診斷、及時治療提供新的手段和途徑[1-2]，其市場體量相對不大，但對于生命健康保障的重要性卻無可替代。放射性藥物一般由放射性核素和非放射性成分2個部分組成，后者與前者結(jié)合后可將其遞送至體內(nèi)特定部位，并利用前者的輻射屬性發(fā)揮診斷和治療作用。非放射性成分通常為有機(jī)分子，例如碳水化合物、酯類、核酸、肽、抗體等，通過化學(xué)合成或生化技術(shù)等制備，其化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)決定其體內(nèi)的生物學(xué)分布，因此非放射性成分對放射性藥物的質(zhì)量、安全性和有效性影響較大。本文中放射性藥物化學(xué)前體是指通過化學(xué)合成制備的非放射性物質(zhì)(以下簡稱化學(xué)前體)，用于制備放射性藥物藥盒和PET放射性藥物等。歐洲藥品管理局(EuropeanMedicinesAgency，EMA)《放射性藥物研究指南》[3]明確了化學(xué)前體為放射性藥物的原料藥，因此應(yīng)符合歐盟發(fā)布的原料藥相關(guān)指南的要求。歐洲藥典還收載了《放射性藥物化學(xué)前體研究指南》[4]863和硫酸碘芐胍、甘露糖三氟磺酸酯等6個化學(xué)前體的標(biāo)準(zhǔn)各論，其中《放射性藥物化學(xué)前體研究總論》主要內(nèi)容涉及化學(xué)前體生產(chǎn)、質(zhì)量控制要求、貯存和包裝標(biāo)簽等。目前中國無化學(xué)前體的概念，尚無包括化學(xué)前體在內(nèi)的放射性藥物藥學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則或技術(shù)要求，不利于放射性藥物的研發(fā)。本文擬通過對EMA化學(xué)前體相關(guān)技術(shù)要求的介紹，探討中國放射性藥物化學(xué)前體藥學(xué)研究相關(guān)技術(shù)要求，為此類藥物的研發(fā)提供參考。

1歐洲藥典《放射性藥物化學(xué)前體研究總論》介紹

1.1范圍

對于歐洲藥典未收載的用于放射性藥物制備的化學(xué)前體，應(yīng)對以下因素進(jìn)行風(fēng)險評估后再確定是否需符合本總論要求：①化學(xué)前體的質(zhì)量和可供質(zhì)量評估的信息；②放射性標(biāo)記后的進(jìn)一步處理(給患者用藥前是否進(jìn)行純化)；③用于制備單個患者用藥量(例如，診斷用途與治療用途)所需的化學(xué)前體數(shù)量以及給藥頻率。使用人類或動物來源物料制備的化學(xué)前體，應(yīng)符合病毒安全性[4]637相關(guān)要求。從易感染傳染性海綿狀腦病的動物身上獲得的化學(xué)前體還應(yīng)符合《動物海綿狀腦病傳播劑風(fēng)險產(chǎn)品》[4]884的要求(如適用)。

1.2生產(chǎn)

化學(xué)前體的制備工藝旨在確保質(zhì)量一致，并提供符合歐洲藥典各論或已獲批質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)要求的化合物。化學(xué)前體必須在適當(dāng)?shù)馁|(zhì)量體系框架內(nèi)生產(chǎn)。

1.3質(zhì)量控制要求

1.3.1性狀性狀項下給出的說明(例如，溶解度或熔點)不是嚴(yán)格意義的解釋，也不是分析測定的要求。而是給出的參考信息。1.3.2鑒別使用適當(dāng)?shù)姆治龇椒ǎ舜殴舱窆庾V、紅外、質(zhì)譜和色譜等分析方法為化學(xué)前體的鑒定提供確證信息。1.3.3檢查1.3.3.1有關(guān)物質(zhì)除非另有論述并被批準(zhǔn)，化學(xué)前體中有機(jī)雜質(zhì)和無機(jī)化學(xué)前體中的無機(jī)雜質(zhì)應(yīng)按下述限度報告、鑒定和控制，見表1.對普遍認(rèn)同的具有極強(qiáng)效應(yīng)的雜質(zhì)，或能產(chǎn)生毒性或不可接受藥理作用的雜質(zhì)，均可采用特定閾值。如果在各論中未提供新雜質(zhì)的控制方法，則必須建立新方法對該雜質(zhì)進(jìn)行控制，并訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。1.3.3.2殘留溶劑應(yīng)根據(jù)殘留溶劑通則[4]717的要求制訂限度，采用殘留溶劑鑒別和控制通則[4]323中的方法或其他適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行檢測。除2類溶劑外，1類溶劑和3類溶劑要求與ICH殘留溶劑相關(guān)要求一致。對于2類溶劑，根據(jù)每日最大允許暴露劑量，其限度應(yīng)≤0.5%，可進(jìn)行干燥失重檢查或采用專屬性的檢測方法測定溶劑殘留量。若擬定和被批準(zhǔn)的限度>0.5%，則需要采用專屬性的檢測方法對溶劑進(jìn)行測定。1.3.3.3金屬催化劑或金屬試劑殘留如果化學(xué)前體生產(chǎn)過程中由于使用了金屬催化劑或含金屬的試劑，可能在化學(xué)前體中引入金屬雜質(zhì)，除非各論中有更加嚴(yán)格的限定，化學(xué)前體中Pt、Pd、Ir、Ru、Os、Mo、Ni、Cr、V、Pb、Hg、Cd和Tl的限度為0.01%。可采用金屬催化劑或金屬試劑殘留測定通則[4]144中的方法(如適用)。1.3.3.4微生物污染需氧菌總數(shù)：可接受標(biāo)準(zhǔn)為每克≤103CFU或每個包裝≤102CFU(單劑量或多劑量包裝)。霉菌和酵母菌總數(shù)：可接受標(biāo)準(zhǔn)為每克≤102CFU或每個包裝≤101CFU(單劑量或多劑量包裝)。1.3.3.5細(xì)菌內(nèi)毒素除非另有論述并被批準(zhǔn)，細(xì)菌內(nèi)毒素限度為每克≤100IU，或單劑量或每個包裝≤10IU(單劑量或多劑量包裝)。1.3.4含量除非證明合理并被批準(zhǔn)，用于放射性藥物制劑制備的化學(xué)前體含量應(yīng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行測定。1.3.5貯存化學(xué)前體用在密閉容器中貯存，貯存條件應(yīng)確保其足夠穩(wěn)定。1.3.6標(biāo)簽化學(xué)前體的標(biāo)簽符合相關(guān)國家和歐洲立法(如果有相關(guān)信息)。標(biāo)簽表明了作為放射性藥物制劑的化學(xué)前體的預(yù)期用途。隨附信息可建議在用于制備放射性藥物制劑前，在一次或多次生產(chǎn)中對該物質(zhì)進(jìn)行檢測，以確保在規(guī)定的生產(chǎn)條件下，該物質(zhì)產(chǎn)生所需數(shù)量和規(guī)定質(zhì)量的放射性藥物制劑。

2歐洲藥典6個化學(xué)前體標(biāo)準(zhǔn)

各論介紹歐洲藥典10.5中收載了甘露糖三氟磺酸酯、亞甲磷酸等6個化學(xué)前體的各論，均進(jìn)行了較為全面的質(zhì)量控制，項目包括性狀、鑒別、檢查、含量、貯藏和標(biāo)簽，其中檢查項下包括比旋度、溶液的顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、干燥失重、水分、細(xì)菌內(nèi)毒素等。在雜質(zhì)控制方面，每個化學(xué)前體均對可能存在的潛在工藝雜質(zhì)和/或降解雜質(zhì)進(jìn)行控制。各化學(xué)前體相關(guān)信息見表2。

3對中國關(guān)于化學(xué)前體技術(shù)要求的探討

3.1生產(chǎn)工藝

化學(xué)前體生產(chǎn)應(yīng)遵循生產(chǎn)工藝穩(wěn)定、能夠持續(xù)商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量合格的原則，應(yīng)符合GMP的相關(guān)要求。化學(xué)前體生產(chǎn)工藝主要研究內(nèi)容包括起始物料選擇與質(zhì)量控制、生產(chǎn)工藝開發(fā)、工藝過程控制和工藝驗證等。可參考ICHQ11和《化學(xué)藥物原料藥制備和結(jié)構(gòu)確證研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行開發(fā)和研究。通過對文獻(xiàn)資料的充分調(diào)研分析，選擇合理的工藝路線。通過實驗室小試、中試放大和商業(yè)化生產(chǎn)，逐步加深對整個生產(chǎn)工藝的理解，不斷優(yōu)化工藝路線，設(shè)計開發(fā)出能夠持續(xù)穩(wěn)定生產(chǎn)符合預(yù)期質(zhì)量要求的商業(yè)化生產(chǎn)工藝。對于使用人或動物來源物料制備的化學(xué)前體，應(yīng)關(guān)注物料可能引入病毒或人畜共患病毒的去除/滅活情況。對于牛源性物料，應(yīng)關(guān)注牛的來源是否為疫區(qū)，并應(yīng)符合2002年7月10日發(fā)布的國藥監(jiān)注[2002]238號《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)牛源性及其相關(guān)藥品監(jiān)督管理的公告》的相關(guān)要求。

3.2特性鑒定

3.2.1結(jié)構(gòu)確證選擇合理的手段確證結(jié)構(gòu)，一般可包括元素分析、紅外吸收光譜、紫外可見吸收光譜、核磁共振波譜、質(zhì)譜、X-射線單晶衍射和(或)X-射線粉末衍射、熱重分析、差示掃描量熱法等。同時制備工藝對化學(xué)前體結(jié)構(gòu)的解析有較大幫助。3.2.2雜質(zhì)譜分析可結(jié)合化學(xué)前體的制備工藝、反應(yīng)機(jī)理、結(jié)構(gòu)特點、降解途徑及相關(guān)文獻(xiàn)(如藥典標(biāo)準(zhǔn)等)全面分析可能存在的工藝雜質(zhì)和降解雜質(zhì)，明確雜質(zhì)來源。工藝雜質(zhì)為制備過程中引入的雜質(zhì)，包括起始物料及其引入的雜質(zhì)、中間體、副產(chǎn)物、殘留的試劑和有機(jī)溶劑、催化劑和元素雜質(zhì)等。降解雜質(zhì)建議關(guān)注化學(xué)前體制備過程中，及后續(xù)與放射性核素結(jié)合過程中可能產(chǎn)生的降解雜質(zhì)。

3.3質(zhì)量控制

3.3.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可參考中國藥典、相關(guān)指導(dǎo)原則(如ICHQ2、Q3A和Q6A等)以及其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)的技術(shù)要求，結(jié)合標(biāo)記后放射性藥物的給藥劑量、頻率，放射性藥物標(biāo)記過程是否對化學(xué)前體進(jìn)行純化及標(biāo)記后的放射性藥物是否進(jìn)行純化，在風(fēng)險評估的基礎(chǔ)上合理擬定化學(xué)前體檢測項目和可接受的標(biāo)準(zhǔn)，提供充分的支持性試驗資料和文獻(xiàn)資料。化學(xué)前體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測項目一般包括性狀、鑒別、檢查、含量測定，檢查項下包括比旋度、溶液的顏色、pH值、有關(guān)物質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、干燥失重/水分、細(xì)菌內(nèi)毒素和微生物限度等。對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的化學(xué)前體，建議首先考慮選擇用藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測項目和分析方法，關(guān)注藥典標(biāo)準(zhǔn)檢測方法和條件是否適用。若需建立新的檢測方法，則應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)的方法學(xué)驗證，證明新方法的適用性。3.3.2質(zhì)量研究建議參考ICH指導(dǎo)原則(Q2、Q3A、Q3C、Q3D、M7等)、化學(xué)藥物研究相關(guān)指導(dǎo)原則及中國藥典四部通則進(jìn)行質(zhì)量研究，并進(jìn)行必要的方法學(xué)驗證。3.3.2.1有關(guān)物質(zhì)應(yīng)在對可能存在的雜質(zhì)進(jìn)行全面分析的基礎(chǔ)上，結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)(如藥典標(biāo)準(zhǔn)等)，選擇適宜的有關(guān)物質(zhì)分析方法，并進(jìn)行規(guī)范的方法學(xué)驗證。對于已有藥典標(biāo)準(zhǔn)收載的，應(yīng)結(jié)合化學(xué)前體的制備工藝分析藥典方法的適用性，擬定的有關(guān)物質(zhì)分析方法分離檢出能力和雜質(zhì)控制要求應(yīng)不劣于藥典標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)物質(zhì)檢測項目一般應(yīng)包括已知特定雜質(zhì)、未知單個雜質(zhì)和雜質(zhì)總量，可接受限度通常應(yīng)符合ICHQ3A和/或歐洲藥典《放射性藥物化學(xué)前體總論》要求，必要時需提供安全性試驗數(shù)據(jù)來論證雜質(zhì)的安全性。對普遍認(rèn)同的具有極強(qiáng)效應(yīng)的雜質(zhì)，或能產(chǎn)生毒性或不可接受藥理作用的雜質(zhì)，可采用特定閾值，結(jié)合標(biāo)記后放射性藥物的最大日劑量和給藥頻率合理擬定限度，并論證限度的合理性。3.3.2.2殘留溶劑建議參考ICHQ3C、《化學(xué)藥物殘留溶劑研究技術(shù)指導(dǎo)原則》和歐洲藥典《放射性藥物化學(xué)前體指南》對化學(xué)前體合成過程中所用的有機(jī)溶劑/部分液體試劑進(jìn)行研究，擬定合理的限度，說明限度制訂依據(jù)。化學(xué)前體制備工藝的最后一步不應(yīng)使用1類溶劑。如果在生產(chǎn)工藝的早期步驟中不可避免使用1類溶劑，應(yīng)給出合理理由，其限度應(yīng)符合ICHQ3C的要求。對于2類和3類溶劑，可進(jìn)行干燥失重檢查或采用專屬性的檢測方法測定溶劑殘留量。如果2類或3類溶劑擬定和被批準(zhǔn)的限度>0.5%，則需要采用專屬性的檢測方法對溶劑進(jìn)行測定。3.3.2.3元素雜質(zhì)雖然ICHQ3D明確放射性藥物不適用，但考慮化學(xué)前體為通過化學(xué)合成制備的非放射性成分，不具有輻射屬性，因此在化學(xué)前體的元素雜質(zhì)研究時，建議參考ICHQ3D和歐洲藥典《放射性藥物化學(xué)前體總論》對起始物料和化學(xué)前體工藝過程中添加的催化劑和無機(jī)試劑引入的元素雜質(zhì)進(jìn)行分析和研究，擬定合理的限度，說明限度制訂依據(jù)。

3.4穩(wěn)定性

穩(wěn)定性研究內(nèi)容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗。可以參考ICHQ1A和《化學(xué)藥物(原料藥和制劑)穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》開展穩(wěn)定性研究。應(yīng)明確擬定有效期與貯存條件，并提供支持性的研究數(shù)據(jù)。

4討論

本文根據(jù)EMA的要求并結(jié)合實際工作情況對放射性藥物化學(xué)前體的藥學(xué)研究技術(shù)進(jìn)行了探討，研發(fā)者可根據(jù)這類藥物研發(fā)的特點，制定合理的技術(shù)方案，保證藥物的質(zhì)量可控。

作者：何艷 白玉 王少戎 石勇平 王鋼 唐謙 單位：國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心 浙江省藥品化妝品審評中心