自身免疫性疾病孕期健康管理方式

導(dǎo)語：自身免疫性疾病孕期健康管理方式一文來源于網(wǎng)友上傳，不代表本站觀點，若需要原創(chuàng)文章可咨詢客服老師，歡迎參考。

自身免疫性疾病(autoimmunediseases，AID)是指機體產(chǎn)生高滴度自身抗體和(或)自身反應(yīng)性淋巴細(xì)胞攻擊相應(yīng)的自身正常細(xì)胞和組織，導(dǎo)致組織器官損傷和功能障礙的一組疾病，包括:系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemiclupuserythematosus，SLE)、干燥綜合征(sjogren'ssyndrome，SS)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis，RA)，未分化結(jié)締組織病(undifferentiatedcon-nectivetissuedisease，UCTD)等。疾病可累及皮膚/黏膜、關(guān)節(jié)、血管、肺、腎及消化道等多個器官和系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣。女性的發(fā)病率高于男性，尤其是育齡期婦女。孕期女性體內(nèi)性激素的波動易導(dǎo)致此類患者孕期疾病復(fù)發(fā)或加重，免疫系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度亦直接影響妊娠結(jié)局及母胎預(yù)后。該類疾病孕期管理的最終目標(biāo)是最大程度提高妊娠成功率、減少母胎并發(fā)癥、提高母胎近遠(yuǎn)期預(yù)后。患有免疫系統(tǒng)疾病的女性其孕期管理應(yīng)由產(chǎn)科、風(fēng)濕科、兒科等多學(xué)科團隊協(xié)作，并與患者及家屬充分溝通，共同制定最佳的孕期健康管理方案，以期獲得最佳妊娠結(jié)局。

1妊娠合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡

SLE是自身免疫介導(dǎo)的涉及全身多個器官組織的自身免疫性疾病。其與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、胎兒生長受限(fetalgrowthrestriction，F(xiàn)GR)、早產(chǎn)、死胎、子癇前期等不良母胎結(jié)局密切相關(guān)。診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2012年系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際協(xié)作組(SLICC)制定的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［1］。抗磷脂綜合征(antiphospholipidsyndrome，APS)是一種以體循環(huán)內(nèi)抗磷脂抗體(antiphospholipidantibody，APL)不同程度升高，伴動、靜脈血栓形成和(或)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion，RSA)等產(chǎn)科相關(guān)不良事件發(fā)生，可繼發(fā)于SLE等結(jié)締組織病，也可原發(fā)。

1.1計劃妊娠

根據(jù)《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》SLE患者孕前咨詢和風(fēng)險分層，建議同時滿足以下條件的SLE患者，才可考慮妊娠:①病情不活動且保持穩(wěn)定至少半年、最好1年以上。②糖皮質(zhì)激素的使用劑量為潑尼松＜15mg/d(或相當(dāng)劑量)。③無腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)、肺臟等重要器官組織的損害。建議腎功能穩(wěn)定(Cr≤140μmol/L，尿蛋白≤0.5g/24h)。④停用免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、雷公藤、霉酚酸酯等至少6個月，對于服用來氟米特的患者，建議先進(jìn)行藥物清除治療后，再停藥至少6個月后才可以考慮妊娠［2］。大部分單純APL陽性患者可自然受孕，對于既往有≥孕10周自然流產(chǎn)、胎死宮內(nèi)、子癇前期、FGR等胎盤功能不全病史的典型APS患者，建議計劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈開始給予預(yù)防劑量的低分子肝素，并持續(xù)整個孕期至產(chǎn)后，而對于既往有動靜脈血栓史的APS患者則建議計劃受孕當(dāng)月月經(jīng)干凈后使用治療劑量的低分子肝素并聯(lián)合低劑量阿司匹林。因華法林在孕早期6～14周胎兒器官發(fā)育過程中可致畸，故服用華法林者建議孕前停用華法林改用低分子肝素和低劑量阿司匹林。

1.2孕期管理

對于合并SLE的妊娠女性，《中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者圍產(chǎn)期管理建議》推薦監(jiān)測疾病活動度以預(yù)防產(chǎn)科不良事件和疾病加重。在確定妊娠后，SLE患者需立即到風(fēng)濕免疫專科進(jìn)行隨診，其頻率和產(chǎn)科隨診一樣即在妊娠28周前每4周1次，自第28周始每2周1次，進(jìn)行全面檢點評估血壓、肝腎功能、凝血功能、血沉、血小板聚集試驗及免疫學(xué)指標(biāo)，包括抗ds-DNA抗體水平、抗Ro/SSA和抗La/SSB抗體、免疫球蛋白定量及血清補體(CH50、C3、C4)等，對于APS患者應(yīng)當(dāng)定期監(jiān)測抗心磷脂(ACL)抗體、狼瘡抗凝物(LA)、抗β2糖蛋白-1(抗β2GP-1)［2］。需要指出的是正常妊娠期間，補體水平可能升高10%～50%，而SLE疾病活動時補體減低，中和后可見補體水平可能保持正常，所以補體水平的變化趨勢比起實際值往往更有價值，同時可綜合其他免疫學(xué)指標(biāo)及臨床表現(xiàn)判斷SLE是否活動。而產(chǎn)科的隨診內(nèi)容則包括常規(guī)的產(chǎn)科檢查、胎心監(jiān)測、超聲檢查。臍動脈、子宮動脈、大腦中動脈的多普勒超聲對于妊娠20～24周胎盤相關(guān)性疾病，如子癇前期和早期FGR，具有良好的陰性預(yù)測價值，但陽性預(yù)測價值中等。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(TheEuropeanLeagueAgainstRheumatism，EU-LAR)的“關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和(或)抗磷脂綜合征患者女性健康管理的推薦意見”指出，對于晚發(fā)型FGR即妊娠34周后診斷的FGR，腹圍生長速度減慢或腦胎盤率(cerebroplacentalratio，CPR)降低是胎兒不良預(yù)后的一個預(yù)警。對于抗SSA/Ro和(或)抗SSB/La的抗體陽性，尤其是高滴度者，或既往有新生兒狼瘡生育史的患者應(yīng)在孕期密切監(jiān)測，同時做好新生兒出生后的隨訪［3］。近50%的患者妊娠期間會出現(xiàn)病情活動或復(fù)發(fā)。出現(xiàn)病情活動時，應(yīng)根據(jù)病情嚴(yán)重程度及重要臟器受累情況，決定治療方案及是否需要終止妊娠。治療藥物的選擇上以能控制病情的藥物最低劑量為宜，盡量減少對胎兒的影響。病情輕度活動患者，可以將糖皮質(zhì)激素加量至中等劑量，持續(xù)4周，然后逐漸減量至15mg/d以下并維持。妊娠前未使用羥氯喹的患者應(yīng)加用，推薦劑量為200mg，每天2次。病情中、重度活動患者，可采用大劑量激素沖擊治療、靜脈注射丙種球蛋白和(或)血漿置換，以控制病情為宜，在病情允許的情況下盡快將激素藥物劑量減至15mg/d以下。如果腎臟病變嚴(yán)重需要進(jìn)行免疫抑制治療時，可在風(fēng)濕科醫(yī)生的指導(dǎo)下酌情使用硫唑嘌呤、環(huán)孢素及他克莫司［4］。孕期SLE的疾病活動狀況與母胎妊娠結(jié)局息息相關(guān)，如何預(yù)測疾病的活動以及不良妊娠結(jié)局對于改善SLE母胎預(yù)后是目前研究熱點所在。目前孕期疾病活動的評估方法主要依賴妊娠期SLE活性指數(shù)以及專科醫(yī)師的整體評估。需要引起臨床醫(yī)師注意的是一些妊娠期生理變化可能與SLE臨床癥狀類似，如水腫、血沉及C反應(yīng)蛋白的升高等。腎損害的嚴(yán)重程度與妊娠結(jié)局密切相關(guān)，可通過尿蛋白定量、尿沉渣分析以及血清肌酐水平/腎小球濾過率監(jiān)測。而血清標(biāo)志物［包括補體C3/C4水平下降趨勢(即使在正常范圍內(nèi))和(或)抗雙鏈DNA滴度增加］可以輔助鑒別診斷SLE活動和子癇前期［3］。目前已有部分SLE妊娠預(yù)測模型和風(fēng)險評估體系可供臨床醫(yī)師篩選SLE孕期高危人群，以此來增加對這些高危孕產(chǎn)婦的孕期監(jiān)測［5，6］。

1.3終止妊娠的時機和方式

若患者在妊娠前3個月即出現(xiàn)明顯的SLE病情活動，建議不宜繼續(xù)妊娠，應(yīng)當(dāng)盡快終止妊娠并及時治療原發(fā)病。而對于孕晚期的患者來說，SLE不是剖宮產(chǎn)的絕對指征，應(yīng)根據(jù)疾病的穩(wěn)定性決定分娩方式。對于整個孕期疾病穩(wěn)定的患者且產(chǎn)科條件允許，可以采取自然分娩的方式。而對于孕期疾病不穩(wěn)定或者產(chǎn)生產(chǎn)科并發(fā)癥的患者可以采取剖宮產(chǎn)。而當(dāng)出現(xiàn)以下情況時，應(yīng)當(dāng)及早終止妊娠:①孕婦SLE病情嚴(yán)重，危及母體安全，無論孕周大小;②胎盤功能低下，危及胎兒健康，經(jīng)產(chǎn)科與風(fēng)濕科治療后無好轉(zhuǎn);③出現(xiàn)以下并發(fā)癥時:精神和(或)神經(jīng)異常、腦血管意外、彌漫性肺部疾病伴呼吸衰竭、重度肺動脈高壓(估測肺動脈壓＞50mmHg)、24小時尿蛋白短時間內(nèi)顯著上升或伴有腎功能下降;④對于病情平穩(wěn)的患者，胎齡已滿38周，胎兒已發(fā)育成熟。對于每日口服激素超過5mg/d潑尼松(或相當(dāng)劑量)的患者在分娩或手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后2天應(yīng)當(dāng)使用必要的激素治療沖擊［2］。阿司匹林應(yīng)在計劃終止妊娠前1周停止用藥，產(chǎn)后可立即恢復(fù)使用;低分子肝素分娩前24～48小時停藥，分娩后12～24小時繼續(xù)給藥［3，7］。

1.4SLE的生殖健康管理

根據(jù)EULAR的“關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和(或)抗磷脂綜合征患者女性健康管理的推薦意見”，誘導(dǎo)排卵治療和體外受精過程等輔助生殖技術(shù)可安全用于病情穩(wěn)定的SLE患者［3］。對于育齡期SLE患者而言，應(yīng)在自身疾病活動度和血栓風(fēng)險(尤其是合并APL陽性)基礎(chǔ)上，咨詢合適有效的避孕措施:包括放置宮內(nèi)節(jié)育器(intrauterinedevice，IUD)和口服避孕藥。首先，IUD(帶銅IUD)避孕適用于所有無婦科禁忌證的SLE患者，使用含有激素(左炔諾孕酮)IUD時應(yīng)充分評估血栓形成風(fēng)險。對于口服避孕藥的使用仍存在爭議，APL陽性或活動性SLE患者應(yīng)避免使用雌激素，使用前需仔細(xì)評估病情活動程度、APL是否陽性及血栓形成風(fēng)險［3］。

2妊娠合并干燥綜合征

SS主要累及外分泌腺體，除唾液腺、淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，尚有其他外分泌腺及其他器官受累而出現(xiàn)的多系統(tǒng)損害的癥狀。對孕期的影響主要涉及腎、血液及神經(jīng)系統(tǒng)。其血清中可發(fā)現(xiàn)抗SSA和SSB抗體為主的多種自身抗體及高免疫球蛋白血癥。診斷可參考2016年美國風(fēng)濕病協(xié)會(ACR)/EULAR原發(fā)性SS的最新分類標(biāo)準(zhǔn)。SS的孕期管理頻率及內(nèi)容與SLE相似，但由于抗SSA和SSB抗體陽性率較高，臨床醫(yī)師需更加警惕胎兒發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險，需密切監(jiān)測胎兒心率，必要時做胎兒超聲心動圖。產(chǎn)后仍需密切隨訪新生兒是否出現(xiàn)心臟房室傳導(dǎo)阻滯。已有明確研究顯示羥基氯喹能降低胎兒發(fā)生心臟傳導(dǎo)阻滯的風(fēng)險［8］。

3妊娠合并類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

RA主要表現(xiàn)為對稱性、進(jìn)行性多關(guān)節(jié)炎。結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、實驗室指標(biāo)和影像學(xué)檢查，參考2010年ACR/EULAR的RA分類標(biāo)準(zhǔn)做出診斷。大約50%～80%的女性RA患者在孕期疾病會有所緩解，疾病的緩解一般開始于早孕期，并且會持續(xù)至產(chǎn)后數(shù)周至數(shù)月。然而，大約90%的患者在產(chǎn)后會發(fā)生疾病的復(fù)發(fā)，尤其是在產(chǎn)后3個月內(nèi)。產(chǎn)后3個月是RA的高發(fā)期，尤其是對于初產(chǎn)婦。許多臨床專科醫(yī)生建議在產(chǎn)后立即應(yīng)用藥物治療。對于需要孕期持續(xù)治療或者孕期疾病加重的患者，治療方案不僅要考慮疾病活動性的控制更要考慮藥物對于胎兒的潛在毒性。對于會引起胎兒先天性畸形的藥物應(yīng)該在備孕期和孕期禁用，包括甲氨蝶呤和來氟米特。一些藥物除了一些特定的使用限制，在孕期使用基本安全，包括糖皮質(zhì)激素、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)、阿司匹林、和腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑。可以在整個孕期安全使用的藥物包括羥氯喹和柳氮磺胺吡啶［9］。

4妊娠合并未分化結(jié)締組織病

UCTD為具有一種或多種自身抗體或出現(xiàn)一種或多種結(jié)締組織疾病的癥狀或體征，但又不符合任何結(jié)締組織疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者，其病程持續(xù)1年或以上。目前認(rèn)為UCTD可能為結(jié)締組織疾病的過渡狀態(tài)。UCTD婦女可以正常妊娠，但和其他自身免疫疾病患者相似，其流產(chǎn)、早產(chǎn)兒、小于胎齡兒發(fā)生率顯著增高。此類患者應(yīng)該在疾病穩(wěn)定期受孕，整個孕期應(yīng)與其他自身免疫疾病一樣密切監(jiān)測母胎情況，UCTD患者在孕期可能隨時發(fā)展為其他嚴(yán)重的自身免疫性疾病如SLE或者SS，故其孕期管理方法與SLE患者相似，并需根據(jù)其抗體情況和癥狀選擇合適的藥物進(jìn)行預(yù)防和治療，包括糖皮質(zhì)激素、無致畸的抗凝藥物等［4］。綜上所述，妊娠合并自身免疫性疾病屬于高危妊娠，會導(dǎo)致母胎不良妊娠結(jié)局顯著增高。同時，妊娠還會不同程度影響自身免疫性疾病的病情程度，不同類型的自身免疫性疾病在計劃妊娠、孕期監(jiān)測及產(chǎn)后管理有所側(cè)重，但總體上還是遵循從計劃妊娠開始即采取多學(xué)科管理模式，充分進(jìn)行孕前評估和生殖健康管理，同時加強孕期健康管理和監(jiān)測的基本原則，以期獲得良好的母胎妊娠結(jié)局。

作者：狄文 吳珈悅 單位：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院婦產(chǎn)科