肺纖維化范文
時間：2023-03-15 11:54:27
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篇1
肺纖維化這個醫學名詞并不是指單純的一種病，而是多種疾病的統稱，說得更具體一點就是多種肺部疾病，隨著病情進展，會發展到肺纖維化。例如結節病，大多數患者就診時并沒有肺纖維化，但有的會逐步發展，出現肺纖維化。肺纖維化，在臨床上常常是放射科醫生根據胸片或者肺部CT的影像表現給出的結論，即使輕微的、不一定有臨床意義的肺纖維化，他們也會在報告中進行說明。呼吸科醫生拿到這份報告后，會根據患者的癥狀結果、查體結果、其他化驗檢查結果等，綜合分析后，才能做出臨床診斷。呼吸科醫生只做出“肺纖維化”這個診斷是不夠的，還要對可能的類型、可能的病因，做出進一步的判斷。這樣，才有可能達到治病治本的目標。當然，臨床上很多肺纖維化患者即使進行了廣泛、深入的檢查，也難以明確疾病類型和可能病因。這反映了臨床醫學本身的局限性，說明肺纖維化這個領域還有很多未知數，需要研究解決。
還有一個與肺纖維化關系非常密切的醫學名詞叫作“肺間質病”或“間質性肺病”。肺間質病是呼吸科醫生常用的專業術語，所涵蓋的范圍更廣，其中包括肺纖維化。簡單地說，呼吸系統疾病可分為幾個大類，哮喘、慢阻肺、支氣管擴張等氣道疾病為一大類，呼吸道感染例如肺炎、肺結核等為一大類，各種肺部腫瘤為一大類，胸膜疾病例如胸膜炎為一大類；除此之外，另一大類就是肺間質病了。各種環境職業因素導致的職業性肺病、風濕免疫病的肺部表現、特發性肺纖維化、結節病、外源性過敏性肺泡炎，還有少見的肺泡蛋白沉積癥，都屬于肺間質病的范疇。
有時候在放射科的報告中，會看到“肺間質改變”這樣的說法。這種肺間質改變，有的可能是肺間質病，有的并不是肺間質病，如肺部炎癥吸收好轉后，有的會遺留輕微的肺間質改變。
導致肺纖維化的原因很多。常見的有環境、職業、物理和化學因素等，例如石棉、礦物粉塵、化療藥物、放射損傷、有害氣體吸入等。接觸鴿糞、動物皮毛、發霉枯草等引起的外源性過敏性肺泡炎，亦可導致肺纖維化。一些風濕免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎、干燥綜合征、皮肌炎、硬皮病等，可伴發肺纖維化，有的肺纖維化甚至發生在前。而所謂的特發性肺纖維化，病因尚不明確，也沒有療效確切的治療方法，是大家比較熟悉的一種肺纖維化類型。
肺纖維化的共同特點是緩慢起病，以干咳為主，痰少，活動后氣促突出。氣促是最常見的首診癥狀，按平常速度走路或者步行上樓即感到胸悶，有“氣不夠用”的感覺，并漸進性加重，疾病后期常出現呼吸衰竭。多數患者的肺部有特殊的啰音。
篇2
關鍵詞：肌成纖維細胞 肺纖維化 成纖維細胞
PF早期病理特點為彌漫性肺泡炎，后期大量FB病理性增殖轉型及細胞外基質（extracellularmatrix，ECM） 進行性異常積聚，肺泡結構重塑。肌成纖維細胞最早由Gabbiani[1]等在組織損傷修復的研究中發現并命名，超微結構和生理功能介于平滑肌細胞和成纖維細胞之間。肺纖維化因致病因素眾多，缺乏有效防治手段，針對其發病機制的研究一直是國內外研究的熱點。本文主要就MF的特征及其在纖維化病理進程中的作用一綜述， 進一步探討可能發病機制，從而為PF的治療提供新思路。
一 、肌成纖維細胞的特征
隨著對肌成纖維細胞的研究深入，Sappino [2]等發現，肌成纖維細胞存在于多種正常或病理組織中，形態學特征相似，表達多種間質性標志物和膠原產物。
1.1形態學特征 FB具有嗜酸性或者嗜雙色性，通常呈梭形或者星形，細胞核凝縮、常呈鋸齒狀，染色質散在分布、呈顆粒狀，核仁一般較明顯。
1.2超微結構特征 主要包括三個超微結構特征：（1）應力纖維是最主要的收縮結構，由β-/γ-肌動蛋白或α平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）組成。（2）纖維連接復合體，由黏著斑蛋白、樁蛋白、張力蛋白等構成，為肌成纖維細胞特有結構，是肌成纖維細胞與細胞外基質聯系和相互作用的結構基礎。（3）細胞連接，如縫隙連接等，對組織收縮具有重要作用。
1.3免疫組織化學染色 α-SMA 免疫組織化學染色最早在2002年由Tomasek[3] 等提出，是鑒定肌成纖維細胞普遍認可的形態學方法。熒光顯微鏡或激光共聚焦掃描顯微鏡下進行觀察，陽性信號于細胞質內呈細絲狀排列。
二、 成纖維細胞分化為肌成纖維細胞
Vancheri[ 4]等的體外實驗證實了TGF-β1、 IL4、 IL13和緩激肽等可誘導肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的分化，最為關鍵的是TGF-β1，它是目前認為的致纖維化作用最強的細胞因子之一，通過與相應受體結合，刺激成纖維細胞增殖并誘導其向MF轉化。Hashimoto[5]等通過體外實驗發現，TGF-β1誘導人類肺成纖維細胞向肌成纖維細胞的轉化呈明顯的劑量依賴性。TGF-β1可能主要通過JNK 途徑完成上述調節過程，即刺激人類肺成纖維細胞c-Jun氨基末端激酶（c-Jun-NH2-Terminal kinase，JNK）和細胞外信號調節蛋白激酶發生磷酸化。Kuang[6]等的小鼠實驗通過熒光蛋白的標記成功檢測到α-SMA的表達，從另一個方面也有力證實了肌成纖維細胞可以由體內肺成纖維細胞轉化而來。
對損傷修復的研究表明，機械性張力、細胞外基質和細胞因子3個因素共同影響著肌成纖維細胞的分化。第一，損傷后結締組織所承受的機械性張力或者炎癥反應引起結締組織微環境的改變，成纖維細胞沿損傷周邊區局部聚集并轉化為原始肌成纖維細胞。原始肌成纖維細胞的特征性結構為應力纖維，由成熟黏著斑和由β-/γ-肌動蛋白構成。第二，通過機械性張力、細胞外基質和細胞因子共同作用，α-SMA 黏集到應力纖維上，原始肌成纖維細胞最終轉變為分化型肌成纖維細胞。Choe等[7] 的氣道三維模型實驗證實在沒有炎癥參與的狀態下，低強度動態張力可導致的肌成纖維細胞分化增加。人體的肺是一個彈性器官， 為了維持生理性呼吸功能，胸廓擴張對肺組織有一個持續的牽拉作用，這種張力持續作用于肺內成纖維細胞。肺纖維化進程中，多種因素的共同影響，尤其是大量細胞因子的刺激作用，會使FB 不斷地增殖和轉型為MF。成纖維細胞向肌成纖維細胞的具體轉化機制還有待進一步研究證實。
三、肌成纖維細胞在肺纖維化中的作用
3-1 肺泡上皮損傷 上皮損傷是PF纖維形成及間質細胞增殖的核心。PF 患者的許多區域肺泡上皮灶性脫落，破壞了肺泡上皮完整性。Waghray[8]等從PF病人肺臟中分離出成纖維細胞，并和小氣道上皮細胞進行共培養研究，使用TGF-β1單獨刺激成纖維細胞，使其表達α-SMA，而且會分泌H2O2，可以使在其上層的小氣道上皮細胞發生死亡。這些結果表明肺肌成纖維細胞與肺泡上皮細胞的損傷密切相關。
3-2 細胞外基質的異常沉積 通過分析PF 患者的肺成纖維細胞， 肌成纖維細胞在PF 來源的肺成纖維細胞占多數。實驗表明，用博來霉素處理大鼠肺臟1-2周后，可以觀察到肌成纖維細胞表達的前膠原mRNA水平達到一個高峰。研究還發現，肌成纖維細胞會表達金屬蛋白酶組織抑制劑（tissue ihhibitor of metalloproteinase，TIMP）等。高表達的TIMP一方面能夠抑制膠原纖維的降解，造成一種膠原不能被降解的微環境；另一方面能夠降解基底膜， 有利于間質的成纖維細胞從基底膜缺損處向肺泡腔的遷移，這些都造成了細胞外基質的異常沉積。
3-3 加重炎癥反應 肌成纖維細胞可分泌TGF-β1、單核細胞趨化因子（MCP-1）等多種細胞因子，這些細胞因子也都是炎性介質。在肺纖維化進程中，肌成纖維細胞分泌的這些細胞因子通過促進炎性細胞聚集， 強化炎癥程度，形成一個正反饋的炎癥反應機制。致纖維化因子TGF-β1等的高水平表達促使這些炎癥反應持續存在、肺泡上皮細胞損壞增加， 貫穿于纖維化病程的整個進程之中。
3-4 降低肺的順應性 收縮特性是肺肌成纖維細胞另一個重要特征。MF除表達成纖維細胞標志物-成纖維細胞特異蛋白之外， 還特異性表達α-SMA。研究發現穩定轉染cDNA 的3T3成纖維細胞比沒有轉染的或者轉染心肌或胞漿肌動蛋白的成纖維細胞收縮性更強， 進一步表明肌成纖維細胞收縮性的這種特性與其α-SMA的表達有關。肌成纖維細胞通過改變纖維化肺組織收縮特性，使肺順應性下降， 臨床表現為限制性呼吸困難。
四、 結語
肺纖維化是由多種原因引起彌漫性肺部炎性疾病的共同結局，臨床病理特征為肺泡上皮損傷、ECM 過度沉積及肌成纖維細胞聚集。PF時， 肌成纖維細胞持續增殖，產生大量膠原纖維，造成細胞外基質的異常沉積；分泌多種炎性介質加重肺泡上皮損傷；收縮特性使肺順應性下降。隨著MF數目的增加，肺部逐漸形成成纖維灶，并且逐漸取代正常的肺組織結構，進而觸發PF。到目前為止對肺纖維化的研究顯示肌成纖維細胞對纖維化進程影響的程度還有待進一步評估。隨著對肌成纖維細胞研究的不斷深入，對肺纖維化發病機制的認識和治療靶點的尋找也有了一些積極的進展。希望目前關于肌成纖維細胞在肺纖維化進程中的研究，可以發現相應治療靶點，從而逆轉或減緩纖維化過程、重建正常的損傷修復機能。
參考文獻：
[1]Gabbiani G，Ryan GB，Majne G. Presence of modified fibroblasts in granulation tissue and their possible role in wound contraction [J].Experientia，1971，27（5）：549-550.
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[3]Tomasek JJ， Gabbiani G， Hinz B， et al. Myofibroblasts and mechano-regulation of connective tissue remodelling[ J]. Nat Rev Mol Cell Biol，2002，3（5）：349-363.
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[8]Waghray M，Cui Z，Horowtz JC，et al.Hydrogen peroxide is a diffusible paracrine signal for the induction of epithelial cell death by activated myofibroblasts[ J].FASEB J，2005，19（7）：854-856.
篇3
【關鍵詞】 肺纖維化；，，腎陽虛；，，糖皮質激素；，，受體
摘要：目的探討糖皮質激素受體(GR) mRNA在腎陽虛肺纖維化和肺纖維化大鼠肺組織的表達及其意義。方法60只健康SD大鼠，隨機分為生理鹽水組(NS)、肺纖維化組(BLM)及腎陽虛肺纖維化組(RYA)，每組再分成兩亞組，每亞組10只，用博萊霉素氣管內滴入及腺嘌呤灌胃復制肺纖維化及腎陽虛肺纖維化大鼠模型，于14 d及28 d取大鼠肺組織，運用組織芯片，通過HE及膠原纖維染色以判斷肺炎癥及纖維化程度和對肺內膠原蛋白定量，通過原位雜交(ISH)對肺組織GRmRNA表達進行定位定量分析。結果14 d時，腎陽虛組及肺纖維化組GRmRNA表達皆呈上調趨勢，但無統計學意義(P>0.05)；28 d時，BLM組GRmRNA表達明顯上調，與BLM組比較，RYA組GRmRNA表達則明顯下調(P
關鍵詞：肺纖維化； 腎陽虛； 糖皮質激素； 受體
Abstract：ObjectiveTo investigate the glucocorticoid receptor(GR)mRNA expression in lung tissues in pulmonary fibrosis with renalyang asthenia and pulmonary fibrosis rat models and its clinical value.Methods60 healthy SpragueDawley rats were randomly pided into the NS group(NS)，the pulmonary-fibrosis group(BLM) and the pulmonary fibrosis with renal-yang asthenia group(RYA)，every group had 20 rats and were subpided into two subgroups by 14 days and 28 days courses，each subgroup had 10 rats.Pulmonary fibrosis rat models were established by blemycin-induced by way of oncedripping into trachea， in addition， pulmonary fibrosis with renalyang asthenia rat models as well as adding adenine by primed-stomach once each day，on day 14 and day 28 respectively，these rats were killed and the rat lung tissues were acquired;and by means of tissue microarray associated with computer-picture analysis technology，the severe degree of inflammation and fibrosis，collagen quantity in rat lungs，were estimated by HE and collagen dye， GR mRNA expression were detected by in situ hybridization way.ResultsGR mRNA expression in rat lung of BLM were upregulated(P0.05)，however，those in RYA were downregulated(versus BLM P0.05) on day28; GR mRNA expression among three groups were not significant on day14.ConclusionGR mRNA upregulation in lung tissue could be one of the mechanism of glucocorticoid's effective cure for pulmonary fibrosis，and GR mRNA downregulation in lung tissue in renalyang asthenia syndrome could be one of cause of glucocorticoid's noneffective therapy for pulmonary fibrosis，in addition，the Chinese traditional medicine with warming Yang effect could be effective therapy for pulmonary fibrosis.
Key words：Pulmonary fibrosis; Renal-Yang asthenia; Glucocorticoid ; Receptor
肺纖維化的治療目前臨床上仍以糖皮質激素為主，雖有一定療效，但病情的進展惡化往往難以逆轉甚至延緩；腎陽虛證經研究證實主要為下丘腦-垂體-靶腺軸(腎上腺、性腺、甲狀腺)功能減退所致，腎上腺軸功能減退致糖皮質激素分泌減少為其主要機制之一［1］；此外，糖皮質激素只有與其受體(GR)結合方能將信號傳遞而發揮作用，故明確GR mRNA在腎陽虛肺纖維化和肺纖維化大鼠肺組織的表達，對評價糖皮質激素及具溫腎壯陽(溫陽)作用的中藥在肺纖維化防治中的作用和指導其臨床應用將具有非常重要意義。
1 材料與方法
1.1 材料COOLPIX450高級數碼像機(日本Nikon公司)，美國Imagepro plus 專業圖像分析軟件系統(美國Media Cybernetics公司) ;Model 2000，MicroHybridization Incubator雜交箱(美國Robbins Scientific Corporation) ;GR原位雜交檢測試劑盒(武漢博士德生物工程有限公司); 博來霉素(批號Y32480)15 mg/支(日本化藥株式會社) ;腺嘌呤(Adenine 11003) (北京欣經科生物技術有限公司);健康SD大鼠60只，150~250 g，6~7周齡，雌雄各半(四川大學華西實驗動物中心提供)。
1.2 方法
1.2.1 實驗動物分組、動物模型的建立［2~4］及標本的采集①健康SD大鼠60只，雌雄各半，實驗條件下飼養1周后分組，先按性別分層后隨機分為生理鹽水組(NS)、肺纖維化組(BLM)及 腎陽虛肺纖維化組(RYA)，每組20只，再據14，28 d兩時相再分成兩亞組，每亞組雌雄各5只；②大鼠稱重后，予速眠新II(1 ml/kg)大腿外側肌注麻醉，生效后在無菌操作下于頸前正中切開皮膚2~3 cm，鈍性分離皮下組織及肌肉，暴露氣管，用7號針頭連1 ml注射器，于氣管環間刺入氣管后平行進氣管，將針頭斜面對著氣管前壁緩慢滴入博來霉素(5 mg/kg)，然后縫合切口，將大鼠直立旋轉使藥液于肺內分布均勻，放回籠中正常飼養，并從即日起，BLM組每天灌胃生理鹽水3 ml，RYA組，則在BLM組基礎上每天灌胃腺嘌呤(300 mg/kg)；③ NS組氣管內滴入生理鹽水0.2~0.3 ml，并每天灌胃生理鹽水3 ml。所有大鼠分別于第15天和第29天早上8~9點速眠新II麻醉下取標本。先于腹腔靜脈抽血3~5 ml，靜置15 min后3 500 r/min離心10 min，吸取上層血漿于Ep管中，于20℃保存備用，同時于腹主動脈放血至動物死亡后剖開胸腔將肺完整取出，先觀察肺大體情況并稱肺重，然后用4%多聚甲醛灌注左肺后剪下左肺下葉于4%多聚甲醛中固定；④按肺系數= 肺重 (g)/體重( g)×100%計算肺系數，肺纖維化程度越重，其肺系數就越大；⑤據文獻方法［2~4］，從肺組織HE染色的病理改變膠原纖維染色及定量對肺纖維化模型進行鑒定，并在此基礎上，結合大鼠的整體表現、腎臟的肉眼及顯微鏡下改變和腎功能及血漿皮質醇的變化對腎陽虛肺纖維化模型進行鑒定。
1.2.2 效應指標的檢測
1.2.2.1 血漿尿素氮(BUN)肌酐(Cr)及皮質醇(Cor)含量測定①BUN和 Cr的測定采用比色法，嚴格按試劑盒說明書操作；② Cor的測定采用放射免疫法，并運用自動γ計數儀進行測定，嚴格按試劑盒說明書操作。
1.2.2.2 組織芯片的制作及相關指標的檢測［5，6］(1)制作:肺組織于4%多聚甲醛中固定8 h后制成蠟塊，并將28 d BLM組作兩份切片(6 μm)，用于從原位雜交(ISH) 水平鑒定組織芯片用。之后按文獻方法［5，6］操作，將所有蠟塊用于制作組織芯片，共制作4套組織芯片蠟塊，同時相的3組標本放在同一組織芯片塊上，每套兩個組織芯片蠟塊，每個蠟塊含30點陣，每點直徑2 mm。 切片:將組織芯片蠟塊于切片機上切片(6 μm)，漂片后粘貼于玻片上于80℃烘烤3 h后室溫下保存備用。將備用的組織芯片玻片分別用于HE及膠原纖維染色、原位雜交檢測GR mRNA。鑒定:肉眼及用膠原纖維染色，觀察玻片上各點陣情況，若點陣上各點完整無缺失則組織芯片合格。此外，從原位雜交GR mRNA定量比較組織芯片及原蠟塊以鑒定組織芯片對原蠟塊的代表性。(2)膠原纖維染色:采用顯示膠原纖維細胞和肌肉的新染法，按文獻方法［3］進行，結果判斷為膠原纖維呈紅色，細胞核和血細胞呈綠色，肌肉呈黃色。（3）GR mRNA.表達的原位檢測［2，3］：①運用組織芯片，常規脫蠟脫水，在探針雜交前所用的液體皆加入RNA酶的抑制劑Erasol使濃度達0.1%；② 30%H2O21份加蒸餾水10份滴加于切片上室溫10 min，蒸餾水洗3次；③ 切片上滴加3%檸檬酸新鮮稀釋的胃蛋白酶，室溫消化組織芯片5 min(石蠟切片10 min)，用原位雜交用PBS洗3次各5 min，蒸餾水洗1次；④室溫后固定10 min，蒸餾水洗3次；⑤ 每張切片加20 μl預雜交液，放于濕盒中于雜交箱中40℃預雜交2 h，吸取多余液體后于每張切片加雜交液20 μl，蓋上封口膜于雜交箱中40℃雜交過夜；⑥雜交后的洗滌:揭掉封口膜37℃左右水溫的2×SSC洗5 min×2次；37℃0.5×SSC洗15 min×1次；37℃0.2×SSC洗15 min×1次；⑦滴加封閉液于37℃反應30 min，甩去多余液體后滴加生物素化鼠抗地高辛于37℃反應60 min，原位雜交用PBS洗5 min×4次；⑧滴加SABC于37℃反應20 min，原位雜交用PBS洗5 min×3次，之后滴加生物素化過氧化物酶于37℃反應20 min，原位雜交用PBS洗5 min×4次；⑨DAB顯色20~30 min，水洗終止反應，經蘇木素復染、鹽酸酒精分化及自來水沖洗后脫水、透明、封片。⑷ 圖像采集、處理及分析定量：利用 Imagepro plus 專業圖像分析軟件系統，于組織芯片上的每點(包括部份石蠟切片)的左右上下四個視野各采集一張100倍的圖像用于圖像處理及分析，4張圖像的平均值代表該芯片上該指標的量，4套芯片上相對應的同一指標的4點再取平均值，代表該大鼠肺組織的該指標的量:①HE染色，運用圖像分析軟件的計數功能對圖像上的細胞核進行分離然后自動計數細胞核數，每個細胞核代表一個細胞，并與正常對照組細胞數的均數比較，其高出的差值越大，示炎癥程度越重；② 膠原纖維染色定量總膠原和原位雜交定量GR mRNA，運用圖像分析軟件先進行顏色分離，然后自動計算其積分光密度(IOD)；IOD為各個單獨探測到的像素光密度的總和，包含了橫向的面積和縱向的像素深度，其值越大示所檢測指標含量越高，故IOD越大示纖維化程度越重，此外，由于圖像分析軟件不能區分肺組織的不同細胞，故只能肉眼定位，大致判斷目的基因表達的分布。
1.2.3 統計學處理實驗數據用SPSS13.0軟件行單因數方差分析(ANOVA)，所測數據以 ±s表示。
2 結果
2.1 動物表現肺纖維化組 (14 d及28 d)大鼠取食排便活動均減少，腎陽虛纖維化組還表現為消瘦，有的倦縮拱背，毛發松散脫落，口唇蒼白，瞇眼，尾巴濕冷。生理鹽水組活動取食皆活躍。
轉貼于
2.2 病理改變
2.2.1 腎陽虛纖維化組雙腎腫脹增大，表面見黃色米粒狀顆粒彌漫分布，但不突起肺纖維化組和生理鹽水組雙腎無明顯腫脹增大。生理鹽水組肺表面光滑，呈粉紅色，彈性良好；肺纖維化組及腎陽虛纖維化組肺呈暗紅色，體積增大，彈性較差，表面凸凹不平，但肺纖維化組更為明顯見。圖1~3。
1.NS(28d 肺腎) 2.BLM(28d 肺腎) 3.RYA(28d 肺腎)
圖1 各組大鼠肺腎大體改變比較（略）
2.2.2 腎臟及肺病理光鏡觀察腎陽虛大鼠腎皮質區大多數腎小球毛細血管基底膜增厚，系膜細胞增多，腎小球呈分葉狀，除見較多異物肉芽腫結節之外，主要病變在腎小管，尤其是近曲小管與間質的炎癥、異物肉芽腫、腎小管囊狀擴張并有較多纖維化病灶形成。肺纖維化組和生理鹽水組腎組織未見異常改變。生理鹽水組肺組織結構清晰，肺泡壁未見增厚，肺泡上皮細胞結構完整，膠原染色示無明顯膠原沉積。肺纖維化組肺泡間隔顯著增寬，肺泡腔變形、閉塞、成纖維細胞及其基質增生，其中有較多的單核細胞、淋巴細胞和漿細胞浸潤，膠原染色示紅色的膠原條索狀彌漫沉積，交織成網。腎陽虛纖維化組上述改變較輕，但炎性細胞浸潤程度依舊；膠原染色示肺泡間隔區域膠原沉積減輕，但支氣管壁及其周圍仍沉積明顯。見圖2。
2.3 各組肺系數肺炎癥及纖維化程度比較14 d時，RYA組和BLM組肺膠原纖維的沉積及炎性細胞浸潤皆非常明顯，但二者比較無明顯差異(P
表1 各組肺系數肺炎癥及纖維化程度比較（略）
與NS組比較P>0.05;， ，，，＃，＃＃， ＃，P0.05; ， ＃，P0.05; P
1.NS(28d 膠原染色 ×100)
2.BLM(28d 膠原染色 ×100)
3.RYA(28d 膠原染色 ×100)圖
圖2 各組大鼠肺組織膠原沉積程度比較（略）
1.NS(28d ISH ×100)
2.BLM(28d ISH ×100)
3.RYA(28d ISH ×100)
圖3 各組大鼠肺組織GRmRNA表達比較（略）
2.4 各組血漿Cr BUN及Cor含量比較RYA組大鼠血漿Cr 及BUN皆明顯升高，Cor則明顯降低，提示RYA組大鼠腎陽虛形成；BLM組三指標則無明顯改變。見表2。
表2 各組血漿Cr BUN及Cor含量比較（略）
與NS組比較，*P>0.05， **P
2.5 腎陽虛肺纖維化和肺纖維化大鼠肺組織GRmRNA的表達14 d時，RYA組及BLM組GRmRNA表達皆呈上調趨勢，但與NS組比較無統計學意義；28 d時，BLM組肺組織GRmRNA表達明顯上調，主要分布于Ⅱ型肺泡上皮及支氣管上皮細胞、淋巴細胞及巨噬細胞的胞核胞漿中，而RYA組無明顯上調，但與BLM組比較，GRmRNA表達則明顯下調。見圖3及表3。
表3 腎陽虛肺纖維化和肺纖維化大鼠肺組織GRmRNA的表達（略）
與NS比較*，＃， ＃＃P>0.05， ** P0.05， ＃＃P
3 討論
肺纖維化為肺間質結締組織代謝失衡而過度沉積所致，目前還未有特效的治療方法，臨床上仍以糖皮質激素治療為主，雖有一定療效，但病情的進展惡化往往難以逆轉甚至延緩；據研究證實，腎陽虛證的本質主要為下丘腦-垂體-靶腺軸功能減退所致，而溫陽中藥能改善此軸功能，其中，以腎上腺軸功能減退糖皮質激素分泌減少為主要機制［1］，據此機制，說明糖皮質激素具有溫陽作用，而具有溫陽作用的中藥也可能具有防治肺纖維化的潛在價值；此外，糖皮質激素只有與其受體結合方能將信號沿受體后信號通路下傳而調控靶基因的表達而發揮作用，故我們運用中西醫結合之優勢，建立了腎陽虛肺纖維化及肺纖維化大鼠模型，并從GR mRNA表達的水平來評估溫陽中藥及糖皮質激素在肺纖維化防治中的價值。據腺嘌呤致腎陽虛和博萊霉素致肺纖維化動物模型相關文獻的評價方法［2~4］結合客觀指標腎功能及血漿皮質醇的改變，說明腎陽虛肺纖維化及肺纖維化大鼠模型復制成功。據Pujol L［7］等研究發現，對糖皮質激素敏感的間質性肺疾病結節病和隱源性間質性肺炎患者肺組織GRalpha mRNA的表達明顯高于對激素不敏感的特發性間質纖維化的患者，而GRbeta mRNA則無明顯差異；但肺纖維化肺組織GR mRNA的具體表達情況目前還未完全明了。據我們的實驗結果顯示，在博萊霉素致大鼠肺纖維化形成過程中，GR mRNA在肺纖維化大鼠肺組織的表達于2周時無明顯上調，4周時卻明顯上調，而此時相是以I型膠原纖維沉積為主，這就說明肺組織GR mRNA表達的上調是糖皮質激素防治肺纖維化之所以有效的機制之一；此外，大鼠肺組織的炎癥反應程度于2周及4周兩時相無明顯差異，提示肺組織GR mRNA表達的上調與肺組織炎癥反應程度無明顯比例關系，說明糖皮質激素防治肺纖維化的作用并不完全依賴其抗炎作用。據實驗結果顯示，在大鼠腎陽虛肺纖維化形成過程中， 肺組織GR mRNA表達無明顯上調，提示腎陽虛抑制了肺纖維化肺組織GR mRNA表達的上調，即在腎陽虛狀態下肺纖維化肺組織GR mRNA表達下調；據中醫認為，久病及腎，久病必累及腎之陰陽［8］，故隨著肺纖維化病人病程的進展，常常會致腎陽虛之發生，而此時肺組織GR mRNA表達下調，這就是臨床上許多肺纖維化病人對糖皮質激素不敏感及糖皮質激素未能阻止病程進展的原因之一，當然，肺組織GR mRNA表達下調也可認為是腎陽虛證的物質基礎之一。此外，經上千年的臨床實踐已明確溫陽藥能糾正腎陽虛，現代研究也證實溫陽藥確能改善下丘腦-腎上腺軸之功能［1］，正常情況下，糖皮質激素高分泌日久會導致GR的下調，反之亦然，但在腎陽虛狀態下，據實驗結果顯示血漿糖皮質激素及肺組織GR mRNA表達皆明顯降低，故溫陽藥在改善下丘腦-腎上腺軸功能的同時也極有可能上調肺組織GR mRNA的表達， 而糖皮質激素防治肺纖維化的作用巳非常明確，故可認為溫陽中藥對肺纖維化具有防治作用，值得進一步研究。
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篇4
50%肺病患者“后知后覺”
據相關流行病學統計顯示，目前全球約有6.3億人患肺病，且50%的患者并不了解自己的實際病情。世界衛生組織認為，這主要是因為肺部有30%發生病變后仍可以正常生活，但達到40%的臨界點時，肺功能就會成倍地惡化，從而出現嚴重的咳喘、憋悶癥狀。如果不及時治療，病情還會加速發展，最終使得患者死于呼吸衰竭或心臟衰竭。
一般來說，肺部疾病主要有兩個病理改變，一是炎癥，但僅出現在呼吸疾病的急性期，診斷確切后用抗生素治療即可緩解病情，而另一個病理改變則是肺纖維化，這也是引起咳喘憋悶等癥狀的根源所在，臨床上僅采用解痙、擴張支氣管或應用激素等辦法緩解癥狀，但往往需要患者長期服藥，且病情也會逐年加重。
肺泡起“老繭”影響呼吸
肺纖維化，其實并不是指一種獨立的疾病，而是一大類疾病的總稱。醫學上將肺纖維化歸屬于彌漫性肺間質疾病（簡稱肺間質病）。通俗地講，肺纖維化就是指肺組織疤痕累累，肺泡上或肺泡之間起了不少的“老繭”，導致肺泡的彈性、舒縮功能下降或者彌散功能降低，且逐漸被纖維性物質取代。這樣一來，肺組織就會變硬、變厚，并導致肺臟氣體交換，氧氣進入血液的能力逐步變弱。具體表現在患者身上，是因不同程度的缺氧，出現的呼吸困難、走路喘促等問題。且病情總是反復發作，咳咳喘喘，痛苦不堪，診斷治療不及時，還會存在因呼吸衰竭而死亡的可能。
為了方便大家理解，打個比方。將氧氣比作水，健康人的肺就像是干凈的優質海綿，有很好的吸水功能。但如果海綿里吸進了膠水，海綿就會隨著膠水的凝固變硬。這時，吸水就成了很難的事情。而這里的“膠水”就是指肺部組織上沉積的纖維化物質，當它們滲入肺部后，便導致患者出現呼吸困難的癥狀。
病因眾多
導致肺纖維化的原因很多，常見的有環境、職業、物理和化學因素等，例如石棉、礦物粉塵、化療藥物、放射損傷、有害氣體吸入等。接觸鴿糞、動物皮毛、發霉枯草等引起的外源性過敏性肺泡炎，也可導致肺纖維化。還有一些風濕免疫性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、干燥綜合征、皮肌炎、硬皮病等，也可伴發肺纖維化。
上樓氣不夠用，高度警惕
對于肺纖維化患者而言，明確診斷、早期干預對于預后和遏制疾病的發生顯得尤為重要。尤其是早期診斷，雖然肺纖維化包含的病種廣泛，但它們的共同特點是一般都表現為緩慢起病，初期多以干咳為主，痰少，快走或運動后喘促突出，也有部分患者會無任何癥狀。氣促是該類疾病的最常見首發癥狀，患者如果按平常速度走路或者步行上樓即感到胸悶，有“氣不夠用”的感覺，且這種不適呈漸進性加重，就要引起高度警惕了。而疾病后期，則常出現呼吸衰竭，多數患者聽診后發現肺部有音。
對于特發性肺纖維化，目前西醫臨床上主要是以腎上腺皮質激素及免疫抑制藥為主進行治療。皮質激素通過抑制炎癥細胞的趨化作用，能有效減少炎癥細胞的聚集，從而減少膠原的合成，但它同時也抑制了膠原酶的產生，因此效果不甚理想且副作用明顯，此外，長期應用皮質激素還可使機體免疫功能下降從而引發嚴重的繼發感染。
中醫辨治，從“肺脾腎”入手
雖然肺纖維化作為疑難病還未被完全攻克，但相比西醫、西藥這把“雙刃劍”，傳統中醫藥在論治該類疾病上，沒有明顯副作用，且治療相對溫和，療效很好，非常值得推廣。
從中醫內科理論來看，肺纖維化雖然病在肺臟，但其反復發作、纏綿難愈與肺、脾、腎三臟關系密切。脾、腎為咳喘之本，肺為咳喘之標。若脾氣虛弱，運化功能失調，就會影響至肺臟，即會出現咳痰等癥狀。而若肺氣虛損，也會反過來影響到腎臟，患者即會出現氣短、喘息、呼多吸少等腎不納氣癥狀。
具體到治療上，中醫學強調“整體辨證”為先，目標主要是為了改善肺纖維化的臨床癥狀，延緩病情發展，減輕西藥的副作用。基于此，在早、中、晚期，分別以疏風祛邪、清熱祛瘀、祛痰、補益肺腎為大法，具體治療過程中再依據不同證型和兼癥佐以疏肝解郁、活血化瘀、健脾益氣等法貫徹其中，并實現個體化治療。
防治結合：飲食多樣化，遠離過敏原
相對于治療而言，早期的預防顯得更為重要。而要真正A防肺纖維化，首先就是要保證規律的作息、足夠的休息，平時還要注意保暖，避免受寒，預防各種感染。注意氣候變化，特別是冬春季節，氣溫變化劇烈，及時增減衣物，做好防寒工作非常重要。在居住環境方面，建議居室一定要干凈衛生，空氣要清新、濕潤、流通，避免煙霧、香水、空氣清新劑等帶有濃烈氣味的刺激因素，也要避免吸入過冷、過干、過濕的空氣。
在飲食方面，建議飲食清淡、易消化是第一原則，平時要多吃瓜果蔬菜，多飲水，汲取各種營養物質，避免營養失衡，還要避免食用辛、酸、麻、辣、油炸的食物及蛋、魚、蝦等易誘發哮喘的食物。如果是已經確診的患者，最好以流質或半流質飲食為主。
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[關鍵詞]姜黃素；肺纖維化；細胞凋亡；Bcl-xl
[中圖分類號]R563 [文獻標識碼]A [文章編號]1672-4208(2009)19-0001-03
肺纖維化發病機制復雜，缺乏有效的治療方法，因此肺纖維化的臨床和基礎成為研究熱點。抗凋亡蛋白Bcl―x1能夠保護肺組織免受各種刺激，對肺纖維化有潛在治療的可能。肺纖維化早期應用姜黃素，可降低血清Ⅲ、Ⅳ膠原、層粘連蛋白及透明質酸含量，從而減輕肺組織纖維化程度，但姜黃素是否通過調節Bcl-xl的表達發揮抗肺纖維化的作用尚未見報道，筆者利用博來霉素誘導的肺纖維化大鼠模型，使用姜黃素對大鼠模型肺纖維化的進展過程進行干預，觀察其肺組織Bcl-x基因的表達，探討姜黃索治療肺纖維化的分子生物學機制。
1 材料與方法
1.1 實驗動物及分組 健康SD大鼠(二級)96只，雄性，4―6周齡，體重180｀220 g，由南華大學實驗動物部提供。
1.2 主要試劑 姜黃素由成都思科華生物技術有限公司提供，博來霉素由日本化藥株式會社提供，兔抗鼠Bcl―xl多克隆抗體及SABC免疫組化試劑盒購于武漢博士德公司，MMLV第一鏈CDNA合成試劑盒、PCR擴增試劑盒購自上海生物工程技術有限公司。
1.3 動物模型的建立 模型組、潑尼松龍組、姜黃素組，均一次性氣管內給予博萊霉素(5 mg／kg)制作肺纖維化動物模型。對照組同樣方法一次性氣管內注入等體積的生理鹽水。自造模后第1天起，姜黃素組每天以100 mg／kg姜黃素羧甲基纖維素鈉溶液灌胃，正常對照組和模型組每天以1％羧甲基纖維素鈉10 ml／kg灌胃1次，潑尼松龍組以5mg／kg每日灌胃1次。大鼠在造模7、14、28 d后分3次取材，每次各組隨機處死8只，取材分別進行HE染色，SABC法進行免疫組化和RT-PCR法檢測RNA。
1.4 免疫組化檢測肺組織Bcl-xl免疫組化SABC法檢測，方法步驟嚴格按照試劑盒說明書進行(Bcl―x1多克隆抗體用1：150稀釋)，對照組設計以PBS代替一抗為陰性對照。陽性結果為細胞漿內有棕黃色顆粒且著色明顯高于背景者，免疫組化在400倍視野下，每張玻片隨即取10個視野，用PIPS-2020高清晰度彩色病理圖文分析系統分別測定陽性顆粒的平均吸光度值(A值)，進行分析處理。
RT―PCR檢測：目的基因Bcl―xl上游引物序列：5-GGCATCTTCTCCTYCCAGC-3，下游引物序列：5-CCCAGCCTCCGTFATCC-3，擴增片段為439 bp；內參照B―actin上游引物序列：5-TCATCACTATCGGCAATGAGCG-GT-3，下游引物序列：5-ACTCCTGCTTGC TGATCCA-CATCT-3，擴增片段為345 bp。PCR引物由上海生物工程技術有限公司合成。提取肺組織總RNA，cDNA的合成嚴格按照試劑盒說明書進行，PCR擴增的條件與參數：94℃3min，94℃ 30 s，54℃ 30 s，72℃1 min，共30個循環，循環完畢后72℃延伸10 min。反應結束后進行瓊脂糖凝膠電泳。確認PER反應產物。紫外燈下觀察結果、拍照和Total Lab凝膠成像系統軟件進行條帶分析，測定電泳條帶密度，計算BCL-xlmRNA的相對量(A值)：BCL-xlmRNA相對量=BCL-xl產物電泳條帶密度／β―actin產物電泳條帶密度x100。
1.5 統計學分析 計量資料數據均用均數±標準差表示，用SPSS13.0統計軟件處理，組間比較采用單因素方差分析(One―Way ANOAY)，兩兩比較方差齊者采用SNK―Q法。所有數據用SPSS13.0軟件進行統計學處理。
2 結果
2.1 肺組織病理變化 空白組大鼠肺泡結構正常，模型對照組第7天為明顯的急性炎癥期，14天肺泡炎較前有所減輕，有膠原沉積及斑片狀的纖維化改變，28天肺泡炎較前略有減輕，大量肺泡結構萎陷、破壞，大量膠原沉積在新生的毛細血管周圍。姜黃素組及潑尼松龍組肺泡炎、肺纖維化的程度都輕于模型對照組。
2.2 大鼠肺組織Bcl-x1免疫組化及mRNA結果肺組織Bcl―xJ蛋白表達陽性反應主要表達于支氣管上皮細胞、肺泡上皮細胞，同時段各組Bcl一2蛋白表達不同，正常肺組織有基礎表達，模型對照組表達明顯減弱，兩個治療組表達高于模型對照組，高于空白對照組，有統計學意義(P0.05)，在第28天肺纖維化形成期姜黃素組和潑尼松龍組比較有統計學意義(P
3 討論
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關鍵詞：百草枯中毒；肺纖維化；臨床護理
百草枯（PQ）又名“對草快”“克無蹤”，被大多數國家廣泛使用，尤其是發展中國家。它屬有機雜環類高效除草劑，易溶于水，在酸性及中性溶液中穩定，遇堿分解，因其對人畜毒性強，治療難度大，預后差，死亡率高達50～80%。由于無特效解毒劑，血漿致死濃度低，口服致死量為1～3g，可致多臟器功能障礙綜合征。百草枯進入人體內導致肺、腎、肝及腎上腺出現不同程度的損傷，最典型的表現是肺損傷引起肺泡早期上皮細胞受損，肺泡內出血水腫，炎癥細胞浸潤，也成為PQ患者中毒的主要死亡原因。PQ引起肺損傷及后期肺纖維化的病理生理機制尚未闡明。現將2012年1月～2014月4月共收治百草枯中毒患者14例o理體會報告如下。
一、血液灌流護理
由于百草枯中毒缺乏特異性治療，目前臨床治療建議應盡早行血液灌流護理，一般在中毒24h內行血液灌流效果較好，可最大限度避免組織損傷。血液灌流通過吸附作用清除與蛋白結合的毒物及一部分游離毒物，在救治百草枯中毒中有較肯定的療效。血液灌流應由專人操作注意治療前后的病情變化，記錄出入液量及血壓、脈搏、心率，同時予心電監護并記錄，灌流結束后繼續觀察生命體征變化，每30分鐘記錄1次。因急性百草枯中毒可導致多器官臟器損害，應盡早行重復血液灌流治療，可改善患者預后，降低患者的死亡率。
二、洗胃
早期徹底洗胃，清除體內殘余毒物、減少毒物吸收是搶救成功的重要環節。患者中毒12小時內應盡快洗胃，這里由于我院收治的病人情況一般在基層醫院已進行過洗胃，但是由于各方面原因，到我院后都再次進行洗胃，盡量清除體內殘余毒物。洗胃的方法可采用口服洗胃法、注射器進行手工操作或者予洗胃機進行洗胃，壓力比較柔和，胃黏膜損傷較少，可有效地預防胃出血。后期行胃腸減壓、口服活性炭及甘露醇，吸出殘余毒物。洗胃時患者取頭低左側臥位，使胃底和胃體中上部位置最低，胃竇部抬高，保證灌注液積聚在胃底和胃體部，以降低胃竇部兩側的壓力差，防止含有毒物的沖洗液進入腸道。
三、口腔及消化道護理
百草枯對口腔黏膜有較強的腐蝕性，很多PQ中毒患者存在不同程度的口咽部受損癥狀，因此口腔護理是護理人員護理PQ中毒患者重要護理措施之一。護士應嚴密觀察患者口腔黏膜、舌苔等情況，指導患者就餐前后漱口刷牙。我院每日除了生理鹽水的常規護理之外，還使用康復新液和幾丁劑漱口。由于使用了活性炭及甘露醇，應注意觀察大便的性狀、次數和量，注意觀察有無消化道出血并監測血壓。
四、營養支持
這里可分為腸內營養（EN）和腸外營養（PN）。早期，由于患者禁食及胃腸減壓，應予PN治療，遵醫囑按時完成當日補液量及各種藥品的輸入，同時觀察患者的血壓及出入量情況。禁食后期如情況允許，應盡早給予EN，促進患者消化道粘膜的恢復。鼓勵患者早期可服用米湯、牛奶等流質食物，之后根據病情逐漸加入雞蛋、瘦肉等高熱量、高蛋白及高維生素飲食，若患者進食困難，可行胃管鼻飼。因刺激性及粗糙食物會對消化道造成不適感，應避免使用，有文獻報道可給予1%利多卡因含咽來減輕疼痛。
五、呼吸支持
百草枯進入人體后可造成各臟器出現損傷，而其中毒的特征性改變是肺損傷，也是PQ中毒患者的主要死亡原因。24小時后均出現肺組織損傷。早期使用高濃度氧氣吸入可增加活性氧形成，加重肺組織損傷。當患者氧飽和度低于50%可予以低濃度氧氣吸入。我們醫院及有關文獻報道在嚴重ARDS時也可使用高PEEP的機械通氣治療，效果頗佳。
六、總結
由于百草枯中毒的高毒性，同時無特效解毒藥，故死亡率高。影響百草枯中毒患者最終結果的決定因素是吸收的百草枯劑量，迅速清除毒物、減少吸收是治療關鍵。早期除了應用血液灌流、口服活性炭治療外，口腔護理和呼吸支持的護理格外重要，可以減少患者的痛苦，增加搶救成功率，同時配以合理有效的心理治療更能減輕患者的生理和心理痛苦，改善患者的生存質量，延長患者的生存時間。由于百草枯中毒的高毒性和治療局限性，給護理提出了更高的要求。
參考文獻：
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篇7
關鍵詞：特發性肺纖維化； 肺痿； 臨床研究
【中圖分類號】R453【文獻標識碼】 A【文章編號】1002-3763（2014）09-0183-01 特發性肺纖維化（IPF）的發病原因不明確，指的是以普通型間質性肺炎（UIP）為特征的一種慢性疾病，肺纖維化、肺泡單位結構紊亂及彌漫性肺泡炎是該疾病的主要表現，患者會出現呼吸困難、干咳等癥狀，還伴有不同程度的乏力、消瘦、關節疼痛、胸痛、發熱等現象[1]。近年來，隨著中醫學肺病研究的不斷深入，中醫肺病的藥物研制、診療方法、癥候分型等方面有了很大的完善，然而特發性肺纖維化在中醫癥候分類標準、診斷和療效評價等方面仍存在一些問題，使研究成果不能很好的應用到臨床治療過程中。
1 證型分類及標準
特發性肺間質纖維化在中醫學中沒有相應的病名，醫學領域中普遍將該疾病的病機變化和臨床表現作為癥型分類的標準，主要包括肺脹、咳嗽、肺痿、喘證、氣短、痰飲及肺痹等。現代醫學專家把特發性肺間質纖維化的中醫病名診斷依據視為肺痿和肺痹，但由于該疾病尚未有明確的診斷標準，研究方法的不同導致診斷標準有很大的差異，醫學古書籍中眾多專家學者都僅依靠各自的診療經驗對患者進行分型和治療，很難進行最后的療效評定。
《中醫內科常見病診療指南―西醫疾病部分》中將特發性肺間質纖維化作為一種肺系統疾病進行診斷和分型，主要包括陰陽俱損證、燥熱傷肺證、肺腎兩虛、氣滯血瘀證、肺陰虧損證、肺氣虛寒證及痰濁阻肺證7種癥型。《中醫內科常見病診療指南―中醫疾病部分》通過辯證治療的方式主要針對特發性肺間質纖維化中的肺痿進行了研究，西醫間質性肺疾病中出現肺痿的頻幾率較高，將癥型主要歸為腎虛血瘀證、上熱下寒證、虛寒證及虛熱證四大類[2]。
2 診斷標準
從西醫診療的角度來看，特發性肺纖維化的診斷難度較大，主要分為病因未明和病因明確兩種。其中間質性肺炎（IIP）、肺泡蛋白沉積癥、肺血管炎和肺淋巴管平滑肌瘤病等疾病都屬于病因未明的范圍，而已經明確的病因主要包括藥物影響，真菌、病毒和細菌等感染，放射性損傷，二氧化硫和煙塵等氣體影響，棉塵和霉草塵等有機粉塵，煤塵和石棉等無機粉塵。醫學研究中將特發性肺間質纖維化歸為間質性肺疾病中的一種，認為特發性肺間質纖維化的病理學特點是普通型間質性肺炎。根據2008年頒布的《間質性肺疾病指南》中描述，確診特發性肺間質纖維化的依據是通過高分辨率CT獲得的普通型間質性肺炎影像學或外科手術活檢取得普通型間質性肺炎組織學類型，還要求患者必須具有特異性的明顯臨床癥狀。此外在接受經支氣管鏡活檢或淋巴細胞在支氣管肺泡灌洗液并無增多現象，不存在其他疾病的診斷依據，也可診斷為特發性肺間質纖維化[3]。
在特發性肺間質纖維化實際診斷過程中，將組織病理學、放射學及臨床學多學科知識進行綜合，相互補充，共同應用于臨床診斷。然而針對我國目前特發性肺間質纖維化的中醫研究水平有限，存在缺乏專業的病理學醫師就影像學醫師，醫院胸肺活檢規模不大等問題，導致各種疾病的治療效果各不相同。所以要想做到明確診斷特發性肺間質纖維化，就要確定診斷疾病的標準，避免同其他疾病混淆，這就使特發性肺間質纖維化的中醫診斷研究顯得尤為重要。
3 科研設計方法
臨床研究中缺乏對非特異性間質性肺炎纖維化型及間質性肺病急性發作治療的對比研究，所以導致循證醫學證據不足，影響臨床治療效果，隨著研究的深入，目前發現華法林、匹非尼同等藥物具有一定的治療效果，但是還未找到最有效的治療方法。中醫臨床研究表明盲目的應用糖皮質激素不僅起不到治療特發性肺間質纖維化疾病的效果，還會增大患者的病死率，只有在出現隱源性纖維化肺泡炎情況下才能發揮藥物的作用。所以臨床治療中一定要慎用[4]。
目前特發性肺間質纖維化的治療方法缺乏特異性，通常采用綜合性治療方式進行干預，要在眾多專家達成共識的基礎上，根據當前最佳的研究成果，選取合理的藥物和措施，制定綜合性的設計方案。此外，在進行隨機對照試驗時一定要先對不同疾病的特點進行研究，根據不同疾病的特征選取合理的研究方法。特發性肺間質纖維化并非臨床常見疾病，要結合該疾病的研究目的、條件設定科研方案。
4 療效評定指標
通過中醫藥治療特發性肺間質纖維化能夠有效的緩解患者的呼吸困難、咳痰、咳嗽等癥狀，明顯提高患者的生活質量，大大縮短了治療期限，具有很好的療效。然而在療效評價方面還有一些問題有待完善，導致研究成果缺乏可靠性，中醫藥在臨床治療中沒有充分發揮優勢。中醫藥目前面臨的主要問題就是怎樣客觀、合理、科學的進行評療效價。
目前中醫藥治療特發性肺間質纖維化采用的療效評價標準僅局限于血液流、影像學、體征、肺功能等方面的變化，一些研究采用國家頒布的《中醫病癥診斷療效標準》中對肺病的評判標準進行研究，大致上分為無效、好轉和治愈，還有很多研究中自行擬定療效評價標準[5]。然而不足之處是評價的標準重復性和可操作性都較差，沒有明確進行規范，還缺乏對患者肺纖維化指標的描述。
綜上所述，中醫藥治療特發性肺間質纖維化具有很好的臨床療效，在臨床治療過程中要選取合適的研究方法，制定科學的研究方案，明確診斷、分型，規范療效評價標準，保證研究成果更加可靠、實用，更好的指導臨床治療。
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【關鍵詞】白藜蘆醇；肺纖維化；羥脯氨酸；丙二醛；超氧化物歧化酶
文章編號：1009-5519（2008）24-3643-03 中圖分類號：R5 文獻標識碼：A
肺纖維化(Pulmonary fibrosis，PF)是多種原因引起的急慢性間質性肺疾病（Interstitial lung disease,ILD）的共同結局，病因復雜，1713年首次描述，認為發生原因是有機抗原的吸入。現認為可能與遺傳易感性[1]、病毒感染、免疫功能異常[2]、環境污染、藥物及化學品、放射線等有關；發病機制不明，病理特點是肺部炎癥導致肺泡持續性損傷及細胞外基質（Extracellular matrix，ECM）的過度沉積；臨床主要表現為進行性呼吸困難，干咳、疲乏，最終發生低氧血癥和呼吸衰竭。特發性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）約占所有ILD的一半[3]，病情呈進行性發展，患病率約為7~20/10萬人[4]，并隨年齡的增長而增加，5年生存率70％[5]，確診后中位生存期3年，或出現癥狀后5年。其病理改變以出現片狀、不均一、分布多變的間質改變為特征。目前擁有的治療肺纖維化的手段只能減輕患者的癥狀，并沒有使患者的生存率有所改善[6]。
白藜蘆醇(Resveratrol，Res)是含有芪類結構的非黃酮類多酚化合物, 化學名為3，4'，5-三羥基反均二苯代乙烯,于1940年首次從毛葉藜蘆的根部分離得到,到目前為止發現其廣泛存在于葡萄、虎杖、花生、桑椹、松樹、買麻藤、朝鮮槐等12科、31個屬的72種植物中。研究發現它具有多方面有益于人類健康的重要生物藥理活性,包括抗菌消炎、抗氧化、生長抑制活性、抗血小板聚集、激素調節和抗腫瘤活性等,深受國內外生物醫學界的重視[7]。近年來越來越多的資料表明Res對肺部疾病如慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、急性肺損傷、肺癌、肺動脈高壓等具有防治作用[8]，但其對肺纖維化是否也有防治作用還不清楚。本實驗通過制備BLM誘導的小鼠肺纖維化模型，觀察Res對BLM致小鼠肺纖維化模型肺組織的病理學改變，研究Res對肺纖維化動物模型的治療作用，從而為Res治療PF提供實驗依據和理論依據。
1 材料與方法
1.1 實驗動物：清潔級健康昆明種小鼠120只，體重18～22 g，由蘇州大學醫學院實驗動物中心提供，適應性喂養3天后用于實驗。
1.2 實驗藥物與儀器：Res購自西安天一生物技術有限公司,化學純度為98%以上；醋酸潑尼松片購自天津藥業焦作有限公司生產；注射用BLM由日本化藥株式會社生產。羥脯氨酸（HyP）含量測定、超氧化物歧化酶（SOD）活力測定、丙二醛（MDA）含量測定、谷胱甘肽含量測定和總蛋白測定等試劑盒購自南京建成生物工程公司。OLYMPUS CX31光學顯微鏡；722型分光光度計。
1.3 實驗方法
1.3.1 動物造模方法：用4%水合氯醛腹腔注射麻醉（0.1 ml/10g體重），小鼠仰臥固定于鼠臺上，頸部酒精消毒后逐層分離并暴露氣管，注射器經氣管軟骨環間隙朝向心端刺入氣管，然后緩慢注入0.05 ml BLM生理鹽水溶液（5 mg/kg）或生理鹽水溶液，注后立即將動物直立并左右旋轉，使藥液在肺內均勻分布。實驗期間，小鼠自由飲水和進食。
1.3.2 動物分組與處理方法：昆明種小鼠隨機分為4組：假手術組、模型組、Res治療組和陽性藥物組(醋酸潑尼松片)，每組30只。昆明種小鼠造模后第二天，分別給各組小鼠生理鹽水，醋酸潑尼松和Res。Res治療組于造模第二天起給Res 100 mg/kg灌胃，潑尼松組給潑尼松6.67 mg/kg灌胃，假手術組和模型組給予等容積的生理鹽水灌胃。假手術組、模型組、Res治療組和陽性藥物組分別于給藥后7天、14天和28天頸椎脫臼處死，分離出雙肺，取右肺置于4%甲醛溶液中固定，常規石蠟切片，HE染色；部分肺組織在冰浴條件下制成5%勻漿并冷凍保存，用于生化指標測定；部分肺組織冷凍保存，用于羥脯氨酸含量測定。
1.3.3 組織病理學觀察：取右肺，4％甲醛溶液固定，常規病理學方法脫水、包埋 、切片、HE染色。根據Szapiel等方法評價肺泡炎癥和肺纖維化程度。肺泡炎癥及纖維化的判斷：0級：無肺泡炎或纖維化；1級：病變范圍占全肺的20%以下；2級：病變范圍占全肺的20%～50%；3級：病變范圍超過全肺的50%。
1.3.4 肺組織HyP含量測定：肺組織HyP含量按HyP含量測定試劑盒說明書采用樣本堿水解法進行。
1.3.5 肺組織SOD、MDA含量的測定：肺組織SOD、MDA含量按照南京建成的相關測定試劑盒進行測定。
1.3.6 統計分析：實驗數據采用統計軟件SPSS11.0進行單因素方差分析,實驗結果采用（x±s）表示，P
2 結果
2.1 病理組織學改變：HE染色顯微鏡觀察可見：假手術組各時期肺支氣管和肺泡結構正常；模型組第七天肺泡間隔增厚，肺泡腔及間隔內炎癥細胞聚集，肺泡腔縮小；14天時炎性細胞滲出減輕，肺泡間隔增厚，成纖維細胞增多；第二十八天肺泡結構破壞，纖維化明顯，證明造模成功。與模型組相比，Res治療組實驗小鼠在各相應時點炎細胞浸潤、肺泡間隔增寬、肺泡結構破壞及纖維化程度方面均有不同程度減輕（P
2.2 Res對肺纖維化小鼠肺組織HyP含量的影響：與正常組相比，模型組小鼠肺組織HyP含量在各相應時點均升高，而在14、28天時顯著性升高（P
2.3 Res對肺纖維化小鼠肺組織SOD、MDA含量的影響：與正常組相比，模型組小鼠肺組織SOD活力在各時間點均顯著性降低（P
與正常組相比，模型組肺纖維化小鼠肺組織MDA含量在各相應時間點均顯著升高（P
3 討論
PF的實質是由于膠原和其他細胞外基質（ECM）的合成與降解失衡,導致ECM在肺內過量沉積。正常生理情況下，ECM各種成分的合成與降解處于平衡狀態。各種原因引起的組織損傷均可以使ECM代謝失去平衡。HyP是脯氨酸羥化酶對前α-肽鏈中脯氨酸殘基的羥化作用而形成，約占膠原肽鏈氨基酸的10%。在ECM中除彈性蛋白含有少量HyP（約1％）外，均不含HyP。由于HyP主要存在于膠原，HyP含量的測定可以間接反映膠原含量，因此，測定HyP的含量常被用于肺纖維化的研究[9]。本實驗肺組織HyP含量測定表明，與正常組相比，PF模型小鼠在14、28天時肺組織HyP含量明顯升高；與模型組相比，Res治療組小鼠在14、28天時肺組織HyP含量顯著下降。說明在PF晚期，Res可以調節肺組織中膠原的代謝，減輕膠原在肺間質的沉積，起到減輕PF的作用。
氧自由基的大量產生在BLM所致的PF形成中起重要作用。BLM與組織中的亞鐵離子結合形成復合物，該復合物能為氧分子提供電子,催化Res的生成。Res可以通過多種方式損傷肺組織，最終促進肺纖維化的形成。SOD是體內重要的清除氧自由基的酶，對機體的氧化/抗氧化平衡起著至關重要的作用，可以保護肺組織細胞免受損傷。其活力的高低間接反映了機體清除氧自由基的能力。氧自由基能攻擊生物膜中的多不飽和脂肪酸,形成脂質過氧化物，主要是MDA，其含量的高低可以反映機體內脂質過氧化的程度，間接反映出細胞損傷程度。因此，SOD與MDA常同時測定來評價抗氧自由基的價值。Res是一個有效的羥基、超氧化物和金屬誘導基團的清除劑，并對活性氧Res引起的細胞膜脂質過氧化和DNA損傷具有保護作用。本實驗研究發現BLM能造成小鼠體內抗氧化酶系SOD活性的降低，MDA的含量增加,反映出脂質過氧化物生成量的增加，而Res通過升高肺組織SOD活力，降低肺組織MDA的含量，清除體內過多的氧自由基而抑制細胞外基質的異常重構所致的纖維化。
本實驗研究結果表明BLM誘導的PF小鼠體內的SOD活力降低，MDA水平升高，產生過多的氧自由基，引發細胞和組織受到損傷，這可能是誘發PF的病因之一。
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篇9
【摘要】 目的探討大黃蟲丸防治肺纖維化作用及機理。方法用平陽霉素誘導大鼠肺纖維化模型后，第14天開始用藥組每天灌胃大黃蟲丸，第28天后處死各組大鼠，觀察、比較各組大鼠肺部病理組織學改變及肺組織中腫瘤壞死因子α（TNF-α）表達。結果模型組大鼠肺纖維化程度、肺組織中TNF-α表達均明顯高于正常對照組及用藥組(P
【關鍵詞】 肺纖維化；腫瘤壞死因子α；大黃蟲丸；大鼠
肺間質纖維化是多種肺間質疾病發展到晚期的一種常見病理變化。雖然導致肺纖維化的原因不同，但其病理變化都從肺泡炎開始。一般認為肺纖維化改變是不可逆的， 西醫治療肺纖維化首選糖皮質激素，但只有部分如非特異性間質性肺炎（NSIP）和脫屑性間質性肺炎（DIP）等對激素反應較好，另一方面長期大劑量應用激素必將引起嚴重的代謝紊亂、免疫抑制和繼發感染等不良反應，故防治肺纖維化藥物的研究日益成為國際肺科學界關注的熱點。近年來中藥治療肺纖維化報道較多，取得可喜成效，已被列入中華醫學會肺纖維化防治方案中。本實驗在有關文獻和既往課題研究的基礎上， 觀察了大黃蟲丸對肺纖維化疾病模型的肺部病理損害和肺組織中腫瘤壞死因子α(TNF-α)表達的影響， 對肺纖維化的發病機制和大黃蟲丸對肺纖維化的干預機制進行探討，為肺纖維化的中醫藥防治研究提供參考依據。
1 材料與儀器
1.1 動物普通級健康Wistar大鼠48只，雌性，體質量180～220 g，由河南省動物實驗中心提供，動物批號：0001432。飼養于河南中醫學院動物實驗中心，室溫（22±2）℃，相對濕度60%，常規飼料喂養，飲水量不限。
1.2 主要藥物、試劑與儀器
平陽霉素:天津太河制藥有限公司，批號07010203。大黃蟲丸:湖南九芝堂制藥廠，批號070602。潑尼松片:浙江仙琚制藥股份有限公司，批號:070608。兔抗人、鼠TNF-α多克隆抗體：武漢博士德生物工程有限公司，產品編號：BA0431。即用型SABC免疫組化試劑盒:武漢博士德生物工程有限公司， 產品編號SA1022。 DAB顯色試劑盒:武漢博士德生物工程有限公司，產品編號ED1022。HPIAS-1000高清晰度彩色病理圖文分析系統:同濟醫科大學千屏影像工程公司。
2 方法
2.1 動物分組
將動物隨機分為4組：正常對照組、模型對照組、大黃蟲丸組、潑尼松對照組，各組動物均為12只。
2.2 動物造模與用藥
本實驗選用大鼠氣管內一次性注入平陽霉素復制肺纖維化模型［1］。除正常對照組正常飼養不作任何處理外，模型對照組及用藥組按文獻方法造模，以水合氯醛腹腔麻醉大鼠，取仰臥固定位，常規消毒，行頸正中切口，鈍型分離暴露氣管，經氣管軟骨環間隙向心端穿刺注入平陽霉素生理鹽水溶液0.15 ml/100 g（平陽霉素3 mg/kg體質量），立即將動物直立并行旋轉，使藥液在肺內分布充分、均勻，縫合皮膚，待動物自然清醒后置籠內常規飼養。從造模后第14天開始，用藥組分別灌胃藥液1.5 ml/100 g體質量，模型組灌入等量生理鹽水。每天給藥1次，每周復查動物體質量以調整給藥量，各組于第28天處死。造模用藥平陽霉素按3 mg/kg進行給藥，使用時用生理鹽水配制成2 mg/ml，按0.15 ml /100 g氣管內給藥。其他藥物根據臨床常用藥量，參照動物與人體表面積折算系數計算動物每日用藥量大黃蟲丸1.2 g/kg，潑尼松片4 mg/kg體質量，上述藥物使用時用蒸餾水配制。
2.3 檢測方法
2.3.1 觀察實驗
動物一般情況體質量、飲食、皮毛、活動狀況等。
2.3.2 肺臟形態學觀察
實驗結束時稱取動物體質量，腹主動脈取血處死動物，完整摘取肺臟，肉眼觀察臟器病變情況。
2.3.3 肺臟病理組織學檢查
取右肺下葉固定、脫水、包埋、切片，分別進行HE、VG染色和免疫組織化學檢查。對HE、VG染色的切片參照文獻［2］將肺泡炎或肺纖維化程度分級: 0級無肺泡炎或無纖維化;Ⅰ級:輕度肺泡炎或纖維化，受累面積少于全肺的20%;Ⅱ級:中度肺泡炎或纖維化，受累面積20%～50%;Ⅲ級:重度肺泡炎或纖維化，受累面積>50%。
2.3.4 肺組織TNF-α檢測
采用免疫組織化學法。用HPIAS-1000計算機圖象分析系統對染色后的切片進行定量分析，計算每張切片陽性細胞染色程度，免疫組化切片以細胞胞漿中呈清晰棕黃色為陽性。在高倍鏡下觀察，隨機選上、下、左、右、中央5個視野，測量目標區域的平均光密度。
2.4 統計學處理
數據采用SPSS 13.0統計軟件處理，所用的統計檢驗均采用雙側檢驗，P值小于0.05將被認為所檢驗的差別有統計意義。對服從正態分布的組間計量資料數據以±s表示，組間差異性判斷采用單因素方差分析，方差齊時用LSD法，方差不齊時用Dunnett T3檢驗，肺纖維化程度為等級計數資料，采用Radit分析，以R值表示，組間R值的顯著性檢驗采用t檢驗。
3 結果
3.1 一般情況正常對照組大鼠活潑好動，強壯肥碩，皮毛光滑，體重逐漸增加，呼吸平穩；模型對照組精神不振，行動遲緩，拱背蜷縮，皮毛干枯稀疏、無光澤、多見倒豎現象，身體較其它組消瘦，呼吸急促；潑尼松對照組開始尚可，后期出現皮毛干枯，反應遲鈍，活動及飲食均減少，部分體重下降；大黃蟲丸組皮毛尚可，身體較壯，飲食較正常。
3.2 肺組織病理學檢查
3.2.1 肺整體形態觀察正常對照組肺外觀無明顯異常，呈粉紅色，表面光滑；模型對照組表面凹凸不平，呈暗紅色，邊緣有點狀出血，部分肺葉體積縮小，表面有大小不等的灰白色結節。大部分動物肺臟體積縮小，彈性明顯降低，表面條索狀凹溝。組間比較，潑尼松對照組與大黃蟲丸組雙肺色澤、體積、硬度、彈性、結節樣改變等情況有所好轉，兩肺顏色略暗紅，雙肺表面較模型對照組光滑，大部分動物肺臟彈性尚可，部分肺葉偶爾可見散在的點狀灰白色斑塊。
3.2.2 肺組織光鏡下病理檢查正常對照組大鼠肺結構清晰，支氣管、肺泡及肺泡間隔組織結構正常，無充血、水腫及急慢性炎癥等改變，各觀察點均未出現明顯病理改變。模型對照組肺泡間隔明顯增寬，成纖維細胞增生，膠原基質明顯增多，炎性細胞浸潤；肺泡結構破壞，部分肺泡腔消失、萎縮，肺泡壁顯著增厚、斷裂，肺纖維化病變等級多為Ⅱ～Ⅲ級。表明動物模型復制是成功的。潑尼松對照組、大黃蟲丸組與模型組比較，病理變化基本相似，但程度較輕，以肺纖維化病變為主，肺泡結構破壞，肺纖維化瘢痕形成，毛細血管管腔閉塞。潑尼松對照組病變程度較大黃蟲丸組嚴重。肺纖維化程度經Radit分析，其差異具有統計學意義（P
組別肺纖維化（第28天） 0Ⅰ級Ⅱ級Ⅲ級 R值正常對照 1200 0
3.2.3 各組肺組織中TNF-α的表達
TNF-α蛋白表達主要定位于肺泡巨噬細胞、淋巴細胞、中性粒細胞、毛細血管內皮細胞、肺泡上皮細胞及細支氣管上皮下組織以及肺間質、血管平滑肌細胞中。TNF-α蛋白陽性表達呈棕黃色細顆粒狀，或呈棕黃色絲網狀，其表達越強，棕黃色細顆粒越多。
鏡下觀察肺組織免疫組化結果：正常肺組織切片可見少許陽性棕黃色產物分布。各組TNF-α的平均光密度值從高到低為：模型對照組>潑尼松對照組>大黃蟲丸組>正常對照組。模型對照組平均光密度值顯著高于正常對照組（P
4 討論
目前西醫治療肺纖維化首選糖皮質激素，但僅對部分病人有效，另一方面，應用激素可引起嚴重的代謝紊亂、免疫抑制、繼發感染等副作用。近年來中醫藥防治肺纖維化顯示出良好的前景，活血化瘀、補肺益腎、化痰通絡等治法與方藥證實對肺纖維化形成有預防和治療效果［3～5］。但對中醫藥防治肺纖維化的機制尚無統一認識。
肺纖維化多由于肺泡上皮結構和功能損傷，導致上皮基底膜裸出和斷裂，激活的成纖維細胞從斷裂的基底膜中間侵入肺泡腔內，粘附在肺泡腔內開始增殖，并向肌成纖維細胞轉變，分泌纖維粘蛋白、蛋白多糖和膠原等纖維成分，形成肺泡和間質一體化的纖維化［6］，細胞因子在肺纖維化的發生、發展過程中起著重要作用，尤其是肺內多處持續進展的微小肺泡上皮損傷后產生細胞因子，其中TNF-α、TGF-β、PDGF、IL-1、內皮素1（ET-1）、核蛋白中核因子（JBNF-JB）等與肺纖維化關系密切。TNF-α、IL-1是導致肺纖維化較關鍵的細胞因子，參與肺纖維化組織局部損傷與炎癥反應。TNF-α是一種具有廣泛生物活性的細胞因子，與肺纖維化和間質性炎癥有關，靜脈注射TNF-α可引起彌漫性肺泡損傷，以肺泡上皮細胞和內皮細胞壞死為主要表現。它可增加中性粒細胞和嗜酸性粒細胞的功能，并刺激其產生超氧化物，釋放溶酶體酶，對其周圍組織細胞產生毒性作用，它還可介導其他細胞因子和炎癥因子的表達，加重炎癥反應，促進成纖維細胞的增殖并分泌大量的膠原［7］。 TNF-α在肺纖維化的發展過程中起雙重作用［8］。內源性TNF-α的過量表達能促進肺纖維化的形成；而外源性的TNF-α則可通過減少I型受體或增加前列腺素E2的分泌而抑制肺纖維化的形成。
總結文獻研究［9～12］，肺纖維化的病機包括氣虛、陰虛、血淤、痰濁等，一般早中期多實，大致包括瘀血阻滯、痰瘀互結、痰濁痹阻、風濕痹阻等，但也有報道早期可出現肺腎兩虛［9］，晚期多虛，包括肺陰虧虛、肺氣虧虛、腎氣虧虛、肺腎兩虛、氣陰兩虛，也有因實虛相互影響出現虛實夾雜。大黃蟲丸適應的淤血阻滯病機可見于肺纖維化臨床病人。大黃蟲丸是《金匱要略》中治療虛勞挾瘀的代表方，長于緩消瘀血，多用于久病血淤。虛勞挾瘀是正虛與瘀血并存之證，臨床表現與肺纖維化后期表現相似。文獻報道大黃蟲丸能較好地減輕肝臟免疫性損傷，抑制纖維增生，防止肝纖維化［13］。大黃蟲丸對肺纖維化動物模型初期階段（7天）有一定的防治作用。
本研究提示大黃蟲丸具有減輕肺纖維化模型形成階段肺部病理改變的作用，大黃蟲丸具有顯著抑制肺組織中TNF-α表達的作用，這可能是其減輕肺纖維化模型形成階段肺部病理損害作用機制之一。
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篇10
【關鍵詞】肺纖維化 ；西醫；中醫
1基本概念
肺間質纖維化亦稱彌漫性間質性肺纖維化(Diffuse Interstitial Pulmonary Fibrosis，DIPF)或間質性肺病(Interstitial Pulmonary Diseases，ILD)，泛稱為肺纖維化，是一種異型的疾病，病變主要發生于肺間質，但也可累及肺泡上皮細胞、毛細血管內皮細胞和肺的動靜脈。
2流行病學
各種CTD發生ILD的報道不一[1],隨著高分辨薄層CT(HRCT)的普遍應用, CTD相關的ILD發現率也有增加。其中系統性硬皮病(SSc)(60%~70%)、混合性結締組織病(MCTD) (30% ~80%)、多發性肌炎(PM)/皮肌炎(DM)(23%~30%)[2]、干燥綜合征(PSS)(38%)[3]、系統性紅斑狼瘡(SLE) (33%)、類風濕關節炎(RA)(40%)[4]等發生率較高。
孫越、李海潮[5]回顧性分析1997年1月-2007年12月北京世紀壇醫院確診的90例CTD-ILD患者，其中類風濕性關節炎(RA)13例,系統性硬化癥(SSc)2例,皮肌炎/多發性肌炎(DM /PM)9例,干燥綜合征(SS)8例,系統性紅斑狼瘡(SLE)6例,重疊綜合征(OS)9例,未定型結締組織病(UD-CTD)10例,抗中性粒細胞胞質抗體相關性血管炎(AASV)33例。
張火亙、董怡、張奉春[6]對北京協和醫院1990年1月―1997年6月收治的842例CTD中ILD發病情況進行了回顧性總結和分析，其中RA為22.5%, SLE為3.2%,SSc為49.4%, DM /PM為28.7%,原發性干燥綜合征(pSS)為15.5%,混合性結締組織病(MCTD)為14.5%。
3西醫治療
3.1原發病的治療
3.1.1 糖皮質激素糖皮質激素是一種傳統的治療間質性肺疾病的藥物,對于非特異性間質性肺炎、脫屑型間質性肺炎和隱匿型機化性肺炎,激素療效通常較好,而對于特發性肺纖維化有效率極低或無效。其用法:潑尼松或其他等效制劑的糖皮質激素,每天0.5 mg/kg(理想體重,以下同),口服4周;然后每天0.25 mg/kg,口服8周;繼之減量至每天0.125 mg/kg或0.25 mg/kg,隔天1次口服。另有研究證實[7],靜脈應用甲基強的松龍沖擊(10 mg/kg)也可使病情穩定,尤其適用于病情惡化或急性加重者。但糖皮質激素不適用于:慢性病程;廣泛的纖維化;肺高分辨率CT沒有磨玻璃樣改變;患者有禁忌證。
3.1.2環磷酰胺 糖皮質激素對肺泡炎的長期緩解效果不佳,可應用環磷酰胺來彌補這一缺憾。應用環磷酰胺可以使患者的用力肺活量(FVC)得到更明顯的改善。其用法:按每天2 mg/kg給藥,開始劑則可為每天25～50 mg口服,每7～14天增加25 mg,直至最大量150 mg/d。另有研究證實[7靜脈應用環磷酰胺(15 mg/kg)也可使病情穩定,尤其適用于病情惡化或急性加重者。糖皮質激素與環磷酰胺聯合使用的療效優于單一使用糖皮質激素[8]。以上兩種藥物的治療至少持續6個月,用藥期間要監測和預防藥物的不良反應。
3.1.3抗纖維化新型廣譜抗纖維化復合物有吡非尼酮。探索階段的抗纖維化治療藥物有秋水仙堿、D-青酶胺和抗氧化劑(N-乙酰半胱氨酸)等。現已證實在細胞水平,干擾素γ有抑制多種細胞增殖及抗纖維化的功能。另外北京協和醫院發現血管緊張素Ⅱ1型受體阻斷劑氯沙坦能夠干預實驗性肺纖維化[9]。
3.1.4基因治療 在一些實驗性纖維化模型的嘗試中獲得了一些成功,臨床療效亦不肯定。
3.2對癥治療
3.2.1 氧療 CTD相關的ILD可導致低氧血癥的發生,而低氧血癥又可加速重要臟器的損傷,影響預后,因此對于有低氧血癥的CTD相關ILD患者應給予積極合理的氧療,爭取維持動脈血氧飽和度在90%以上。
3.2.2抗凝治療 ILD使炎癥和血管損傷導致的高凝狀態使患者額外死亡，近期,一項非雙盲實驗將56例先天性肺纖維化( IDF)患者分成單一潑尼松組及潑尼松+抗凝劑組,結果顯示IPF急性惡化相關死亡率在單一潑尼松組顯著低于潑尼松+抗凝劑組(18%vs 71%,P=0?008) [10]。
3.3手術治療對內科治療無效的CTD相關的ILD的患者實施肺移植手術也是一種選擇。當肺功能嚴重不全、低氧血癥迅速惡化,但不伴有嚴重的心肝腎病變年齡小于60歲者,可考慮進行肺移植[11]。
4中醫治療
一些學者根據該病臨床表現而將其歸于“喘證”、“肺脹”“短氣”“痰飲”“咳嗽” “肺痿”。有人根據《素問?玉機真藏論》“病入舍于肺,名曰肺痹……發咳氣。”及《素問?痹論》“皮痹不已,復感于邪,內舍于肺……”的論述,結合現代研究,認為肺間質纖維化屬“肺痹”范圍。
4.1中藥分期、分型辨證治療金氏等[12]按病程分期辨證治療肺間質纖維化18例,取得滿意療效。早期辨證為風燥傷肺,方以桑杏湯加減；中期辨證為氣陰兩傷,方選保真湯加減；晚期辨證為痰熱郁肺,以桑白皮湯加減。
孔祥文[13]根據該病發生發展的病理過程,分三型進行治療:痰熱郁肺型,治以瀉肺化痰平喘,方用桑白皮湯加減;痰熱互結型,治以活血通絡,平喘化痰,方用血府逐淤湯、丹參飲合二陳湯加減;肺腎氣虛型,治以補腎納肺,降氣平喘,方用平喘固本湯和補肺湯加減。
王海彤等[14]認為該病可分輕、中、重三期來辨證治療,亦有夾感發作與慢性遷延之分。早期,以肺脾氣虛,痰淤阻肺多見;中期以肺腎陰虛,痰熱淤阻或肺腎氣陰兩虛,痰熱互結多見;晚期多見肺腎陽虛,淤血水犯之候。一般遷延期以固本扶正,活血化淤為主,根據肺脾腎所虛之主次,予以調補,益肺腎氣陰為主,而尤應重視補腎,并根據正邪盛衰,酌用養血活血之品。夾感發作期,以解表化淤,宣降肺氣為主,佐以益氣養陰或益氣活血之品.晚期呼吸衰竭,正虛邪盛,變證較多,需視證候立法選方。
趙子賢[15]強調復方治療本病,常根據辨證與辨病原則選藥,辨證針對本病的氣陰兩虛,兼有痰、瘀、熱之邪的病機,采用益氣養陰為主,兼用活血化瘀、清熱解毒、化痰定喘等治法。
曹世宏[16]認為,本病以肺燥陰傷和肺氣虛冷為主,且相互兼夾。早期病情較輕時以肺陰虧虛的表現為多,晚期病情較重時則多見氣陽不足的表現。以滋陰清熱、健脾溫肺為治療大法,藥用太子參、黃芪、百合、生地、玉竹、麥冬、五味、蒼術、白術、山藥、茯苓等。
4.2復方中成藥治療楊氏等[17]治療肺纖維化24例,以刺五加注射液250 mL,每日靜滴2次,結果表明其可明顯降低IPF患者肺泡支氣管灌洗液(BALF)中腫瘤壞死因子(TNF-α)水平,癥狀有緩解。
劉氏等[18]觀察生脈注射液對惡性胸部腫瘤放療后肺纖維化的臨床療效,結果肺纖維化的發生率為33.85%,較單純放療組52.31%的發生率明顯為低。
黃氏等[19]用雙黃連凍干粉劑60 mg/kg和香丹注射液10～20 mL分別加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜滴,治療放射性肺纖維化合并感染,總有效率93.8%。
4.3針灸療法以肺俞為主的腧穴治療肺纖維化由來已久,療效確切,但現代文獻極少報道針灸參與治療肺纖維化。李氏等用強的松加刺血與艾灸結合治療22例患者,少商、商陽用三棱針點刺出血,雙側肺俞、膏肓俞麥粒灸。結果該方法可明顯改善特發性肺纖維化（IPF）患者的肺功能,其療效優于單純強的松治療者,并可提高糖皮質激素對IPF的臨床療效。
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